联合应用促性腺激素释放激素激动剂和孕三烯酮治疗子宫内膜异位症患者的预后分析*

闵丽

联合应用促性腺激素释放激素激动剂和孕三烯酮治疗子宫内膜异位症患者的预后分析*

闵丽①

目的：探讨腹腔镜术后联合应用促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）和孕三烯酮巩固治疗子宫内膜异位症患者的临床效果，并分析其对患者卵巢功能及复发和再次妊娠的影响。方法：选取2012年1月-2014年3月在本院妇产科行腹腔镜手术治疗的子宫内膜异位症患者164例，按随机数字表法分为四组，分别为联合组38例（术后应用GnRH-a联合孕三烯酮治疗），GnRH-a组43例（术后仅应用GnRH-a治疗），孕三烯酮组47例（术后仅应用孕三烯酮治疗），对照组36例（术后应用安慰剂治疗）。比较四组的症状缓解情况、用药前后性激素水平的变化、复发及再次妊娠情况。结果：联合组、GnRH-a组、孕三烯酮组患者症状明显缓解率比较差异均无统计学意义（P>0.05），但三组均明显高于对照组，与对照组比较差异均有统计学意义（P<0.05）；联合组、GnRH-a组、孕三烯酮组用药治疗后血清雌二醇（E2）、促黄体生成素（LH）、卵泡生成素（FSH）均较治疗前明显降低，治疗前后比较差异均有统计学意义（P<0.05），联合组、GnRH-a组上述血清性激素水平下降幅度比较差异无统计学意义（P>0.05），但均明显小于孕三烯酮组，差异有统计学意义（P<0.05）；联合组、GnRH-a组、孕三烯酮组随访期间累计复发率比较差异均无统计学意义（P>0.05），但均明显低于对照组，与对照组比较差异均有统计学意义（P<0.05）；联合组、GnRH-a组、孕三烯酮组妊娠率及良好妊娠结局率均明显高于对照组，三组与对照组比较差异均有统计学意义（P<0.05）；联合组与GnRH-a组妊娠率及良好妊娠结局率比较差异无统计学意义（P>0.05），但均明显高于孕三烯酮组，两组与孕三烯酮组比较差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：腹腔镜术后应用GnRH-a联合孕三烯酮治疗与单用GnRH-a和孕三烯酮临床疗效及预防复发效果相当，对卵巢功能的影响和促进良好妊娠结局的效果与单用GnRH-a相当，但优于单用孕三烯酮。

子宫内膜异位症；促性腺激素释放激素激动剂；孕三烯酮；卵巢功能；妊娠结局

子宫内膜异位症是育龄女性较为常见的妇科良性疾病之一，主要表现为不孕不育、慢性盆腔疼痛、性交疼痛、月经失调、痛经，对患者身心健康和生育功能造成严重影响[1]。腹腔镜手术是治疗该病的主要手段之一，为减少患者术后复发率，促进术后再次妊娠，术后常联合药物巩固治疗[2]。目前关于腹腔镜手术后联合药物巩固治疗对患者卵巢功能及再次妊娠情况的影响研究较少，本研究旨在比较腹腔镜手术后应用促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）联合孕三烯酮及单独应用GnRH-a和孕三烯酮对子宫内膜异位症患者卵巢功能及复发和再次妊娠的影响，以期寻找子宫内膜异位症腹腔镜术后的最佳用药方案，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年1月-2014年3月在本院妇产科行腹腔镜手术治疗的子宫内膜异位症患者164例，合并不孕者65例（39.63%），年龄22～42岁，平均（31.08±4.59）岁；病程4个月～11年，平均（4.58±1.24）年。根据1985年美国生育学会修订的子宫内膜异位症分期标准（r-AFS）进行分期：Ⅰ期29例（17.68%），Ⅱ期29例（17.68%），Ⅲ期49例（29.88%），Ⅳ期57例（34.76%）[3]。将上述患者分为四组，分别为联合组38例，GnRH-a组43例，孕三烯酮组47例，对照组36例。四组的年龄、病程、r-AFS分期等一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

表1 四组的一般资料比较

1.2 纳入及排除标准 （1）纳入标准：①术前经临床症状、腹腔镜及病理确诊为子宫内膜异位症，诊断参照《妇产科学》（第7版）中关于子宫内膜异位症的诊断标准[4]。②临床及随访资料完整。③术前3个月内均未接受过子宫内膜异位症药物或手术治疗，且术前3个月内均未服用过激素类药物。④本研究经本院医学伦理委员会审批，患者均了解本研究具体事项，自愿接受药物治疗和相关指标检查并签署书面知情同意书。⑤用药治疗依从性好。（2）排除标准：①合并肿瘤、心脑血管疾病、内分泌疾病及严重心、肝、肾功能不全者。②术前生殖道异常者或子宫切除和/或单、双侧卵巢切除者。③男方精液异常等其他因素导致不孕。④对本试验药物敏感。

1.3 方法

1.3.1 腹腔镜手术 所有患者均行腹腔镜手术治疗，麻醉后常规建立CO2气腹，于腹腔穿刺并置入腹腔镜镜头，并在腹腔镜引导下分别于左、右下腹穿刺并放入10 mm及5 mm套管进行操作。常规检查大网膜、肠管、腹膜、子宫、双侧附件等组织，观察有无粘连及异位病灶的大小、部位、范围，根据术中具体情况选用粘连松懈术、异位病灶电凝术、卵巢子宫内膜异位囊肿剥除术。对于合并不孕症或术中常见输卵管形态异常者，行输卵管美兰通液术、输卵管修复整形造口术，确保输卵管通畅。将腹腔液吸除后，采用大量生理盐水反复灌洗腹腔，直至灌洗液清亮。术中镜下取组织送病理学检查明确诊断，术后常规应用抗生素预防感染。

1.3.2 药物治疗 联合组于术后第1次月经5 d始给予GnRH-a 3.75 mg皮下注射治疗，28 d/次，连续治疗3个月后，改用孕三烯酮2.5 mg口服治疗，7 d/2次，连续治疗3个月。GnRH-a组仅给予GnRH-a皮下注射治疗，连续治疗6个月，给药剂量及方法均同联合组。孕三烯酮组仅给予三烯酮口服治疗，续治疗6个月，给药剂量及方法均同联合组。对照组给予安慰剂治疗。分别于用药前月经第3天和停药后第1次月经第3天清晨抽取肘静脉血5 mL，离心（3000 r/min）5 min后取上层清液，置于-20 ℃冰箱中保存待测，采用化学发光法检测雌二醇（E2）、促黄体生成素（LH）、卵泡生成素（FSH）水平。

1.4 观察指标 所有患者出院后采用电话或门诊复诊方式进行随访，记录患者术后原有疼痛症状缓解及阳性体征消失情况，随访截止至2015年3月。（1）用药治疗4个月后评定疗效：①明显缓解：原有疼痛症状明显缓解，盆腔结节消失，无触痛；②中度缓解：原有疼痛症状程度减轻和/或盆腔结节缩小、变软，触痛明显减轻；③轻度缓解：原有疼痛症状程度无明显减轻，盆腔结节无明显变化，触痛明显。（2）统计四组患者复发情况，复发判定标准：①盆腔阳性体征消失后又再次出现，甚至加重至术前水平；②超声检查提示出现新的子宫内膜异位症病灶；③血清CA125降至正常水平后又复升高，且排除其他因素或疾病；符合上述指标之一即可判定为复发。统计四组患者随访期间再次妊娠情况，包括分娩方式、异位妊娠、自然流产等，并根据患者是否成功分娩活胎分为良好妊娠结局和不良妊娠结局。

1.5 统计学处理 使用SPSS 17.0统计学软件进行分析，计量资料采用（±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 四组的临床疗效比较 联合组、GnRH-a组、孕三烯酮组患者症状明显缓解率比较差异均无统计学意义（P>0.05），但均明显高于对照组，三组与对照组比较差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 四组的临床疗效比较 例（%）

2.2 四组用药治疗后的卵巢功能改善情况比较 联合组、GnRH-a组、孕三烯酮组用药治疗后血清E2、LH、FSH水平均较治疗前明显降低，三组治疗前后比较差异均有统计学意义（P<0.05）；对照组治疗前后血清E2、LH、FSH水平比较差异均无统计学意义（P<0.05）；联合组、GnRH-a组上述血清性激素水平下降幅度比较差异无统计学意义（P>0.05），但两组下降幅度均明显小于孕三烯酮组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

表3 四组用药治疗前后的卵巢功能改善情况比较（±s）

表3 四组用药治疗前后的卵巢功能改善情况比较（±s）

*与本组治疗前比较，P<0.05；△与对照组比较，P<0.05；#与孕三烯酮组比较，P<0.05

2.3 四组的随访期间复发情况比较 随访截止至2015年3月，随访时间1.00～3.16年，平均（1.86±0.86）年，四组的随访时间比较差异无统计学意义（P>0.05）。随访期间，联合组累计复发2例，复发率为5.26%（2/38）；GnRH-a组累计复发3例，复发率为6.98%（3/43）；孕三烯酮累计复发4例，复发率为8.51%（4/47）；对照组累计复发9例，复发率为25.00%（9/36）。联合组、GnRH-a组、孕三烯酮组随访期间累计复发率比较差异均无统计学意义（P>0.05）；三组的复发率均明显低于对照组，与对照组比较差异有统计学意义（P<0.05）。

2.4 四组的随访期间妊娠情况比较 随访期间，联合组妊娠29例，妊娠率76.32%（29/38），其中良好妊娠结局20例，良好妊娠结局率68.97%（20/29）；GnRH-a组妊娠32例，妊娠率74.42%（32/43），其中良好妊娠结局21例，良好妊娠结局率65.63%（21/32）；孕三烯酮组妊娠26例，妊娠率55.32%（26/47），其中良好妊娠结局14例，良好妊娠结局率53.85%（14/26）；对照组妊娠12例，妊娠率33.33%（12/36），其中良好妊娠结局5例，良好妊娠结局率41.67%（5/12）。联合组、GnRH-a组、孕三烯酮组妊娠率及良好妊娠结局率均明显高于对照组，三组与对照组比较差异均有统计学意义（P<0.05）；联合组与GnRH-a组妊娠率及良好妊娠结局率比较差异无统计学意义（P>0.05），但均明显高于孕三烯酮组，两组与孕三烯酮组比较差异均有统计学意义（P<0.05），见表4。

表4 四组随访期间妊娠情况比较 例（%）

3 讨论

子宫内膜异位症是指具有活性的腺体和间质等子宫内膜组织出现在子宫腔以外的部位，是一种具有侵蚀性和发展性的良性妇科疾病[5]。由于子宫内膜异位症患者盆腔正常解剖结构发生改变，导致机体免疫机制、卵巢功能、盆腔内分泌、腹腔内微环境等改变，进而可能引发不孕，严重影响患者生育能力[6-8]。目前腹腔镜手术仍是子宫内膜异位症的主要治疗手段，可有效清除异位病灶、分离粘连、重建盆腔和输卵管正常解剖结构，可有效提高患者术后再次妊娠率。但手术治疗并不可彻底清除病灶，如镜下不可见的微小病灶及不典型或位置特殊的病灶，而术后残留病灶可在雌激素的影响下继续增殖，最终导致复发[9]。故术后应用药物尽可能使残留病灶萎缩、坏死，减轻术后粘连，对降低术后复发率或延缓复发具有积极意义[10]。

本研究通过观察腹腔镜手术后应用GnRH-a联合孕三烯酮及单独应用GnRH-a和孕三烯酮后，患者卵巢功能的变化及术后复发和再次妊娠情况，比较腹腔镜术后应用不同药物巩固治疗子宫内膜异位症的效果。结果显示，子宫内膜异位症患者腹腔镜术后单用GnRH-a和孕三烯酮及联合应用两组药物均可有效缓解临床症状，降低术后复发，三组比较差异无统计学意义（P>0.05），表明GnRH-a联合孕三烯酮与单用GnRH-a和孕三烯酮疗效相当，均可有效控制残留异位病灶，降低术后复发率。而在术后应用药物对卵巢能影响的分析上，发现联合组、GnRH-a组、孕三烯酮组用药治疗后血清E2、LH、FSH均较治疗前明显降低，而联合组、GnRH-a组上述性激素下降幅度明显小于孕三烯酮组，表明术后GnRH-a联合孕三烯酮与单用GnRH-a对患者卵巢功能的影响较孕三烯酮小。此外，联合组、GnRH-a组、孕三烯酮组随访期间妊娠率和良好妊娠结局率均明显高于对照组患者，且联合组、GnRH-a组均明显高于孕三烯酮组，表明GnRH-a联合孕三烯酮与单用GnRH-a和孕三烯酮均可有效提高术后妊娠率和良好妊娠结局率，但GnRH-a联合孕三烯酮与单用GnRH-a优于孕三烯酮。分析其原因为，GnRH-a是一种由下丘脑分泌产生的神经激素，可通过与GnRH受体结合，抑制下丘脑及垂体轴的促性腺激素的分泌，使卵巢性激素分泌减少，体内处于低雌激素状态，抑制卵泡发育，进而出现暂时性的闭经，起到药物性卵巢去势效果[11-12]。孕三烯酮是一种中等强度孕激素，可有效拮抗孕激素活性和拮抗雌激素作用，同时还可拮抗促性腺激素的作用，产生抑制卵巢排卵作用，通过维持体内雌激素低水平，阻止异位病灶继续发展[13-14]。GnRH-a联合孕三烯酮可通过抑制垂体促性腺激素的分泌和拮抗促性腺激素的作用，发挥双重作用，使其巩固治疗子宫内膜异位症的效果增强。此外，GnRH-a还可直接抑制卵巢功能，停药后患者可恢复月经，卵巢可恢复排卵，故其对卵巢功能的抑制作用是可逆的，较为安全[15]。而孕三烯酮还具有较弱的雄激素活性，可通过与雄激素结合蛋白结合，使血清中游离雄激素水平升高，直接抑制子宫内膜受体，使异位病灶萎缩，甚至清除[14]。

综上所述，腹腔镜术后应用GnRH-a联合孕三烯酮治疗与单用GnRH-a和孕三烯酮临床疗效相当，对卵巢功能的影响和促进良好妊娠结局的效果与单用GnRH-a相当，但优于单用孕三烯酮。

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Prognosis Analysis of Gonadotropin-releasing Hormone Agonist Combined with Gestrinone after Laparoscopic Surgery Treatment for the Patients with Endometriosis

MIN Li.//Medical Innovation of China，2015，12（33）：042-046

Objective：To discuss the clinical effect of Gonadotropin-releasing hormone agonist （GnRH-a）combined with Gestrinone after laparoscopic surgery patients with endometriosis， and analyze the influences of the ovarian function， recurrence and pregnancy again.Method： 164 patients with endometriosis who accepted the treatment of laparoscopic surgery in our hospital were selected from January 2012 to March 2014，they were randomly divided into four groups， combinational group of 38 cases （it was treated by GnRH-a combined with Gestrinone after laparoscopic surgery），GnRH-a group of 43 cases （it was only treated by GnRH-a therapy），gestrinone group of 47 cases （it was only treated by Gestrinone）， the control group of 36 cases （it was only treated by placebo）.The remission rate， sex hormone levels， recurrence rate， and pregnancy rate of four groups were compared.Result：Compared the remission rate of the combinational group， GnRH-a group and Gestrinone group， the differences were not statistically significant（P>0.05）；but the remission rate of three groups were significantly higher than that of control group， the differences were statistically significant（P<0.05）.After treatment， the serum levels of E2，LH and FSH of combinational group，GnRH-a group and Gestrinone group were significantly decreased than before treatment， the differences were statistically significant（P<0.05）.Compared the change of serum levels of E2，LH and FSH in combinational group and GnRH-a group， the differences were not statistically significant（P<0.05）；but the change of serum levels of E2，LH and FSH in the two groups were significantly lower than that of Gestrinone group， the differences were statistically significant（P<0.05）.Compared the recurrence rate of combinational group， GnRH-a group and Gestrinone group， the differences were not statistically significant （P>0.05）；but the recurrence rate of three groups were significantly lower than that ofcontrol group， the differences were statistically significant（P<0.05）. The pregnancy rate and good rate of pregnancy outcome of combinational group， GnRH-a group and Gestrinone group were significantly better that of control group， the differences were statistically significant（P<0.05）；there was not significant difference of those between combinational group and GnRH-a group（P>0.05），but they were significantly better than those of Gestrinone group， the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：After laparoscopic surgery， the clinical efficacy and the prevention recurrence of GnRH-a combined with Gestrinone，only GnRH-a and only Gestrinone are equivalent，the effect of improving ovarian function and promoting good pregnancy outcomes of GnRH-a combined with Gestrinone are similar with GnRH-a， but better than only Gestrinone.

Endometriosis；Gonadotropin-releasing hormone agonists；Gestrinone；Ovarian function；Pregnancy outcomes

10.3969/j.issn.1674-4985.2015.33.014

2015-05-26） （本文编辑：周亚杰）

江西省卫生厅科技计划基金课题（20123049）

①江西省九江市德安县人民医院 江西 德安 330400

闵丽

First-author’s address：The People’s Hospital of De’an County，De’an 330400，China