硫普罗宁注射液处方组成及关键工艺控制点研究

刘东升，刘小娟，李瑞明

(1.山东大学 药学院，山东 济南 250100;2.辰欣药业股份有限公司，山东 济宁 272073;3.济宁市第二人民医院，山东 济宁 272049 )



硫普罗宁注射液处方组成及关键工艺控制点研究

刘东升1,2，刘小娟3，李瑞明2

(1.山东大学 药学院，山东 济南 250100;2.辰欣药业股份有限公司，山东 济宁 272073;3.济宁市第二人民医院，山东 济宁 272049 )

目的：探索硫普罗宁注射液处方组成及制备工艺。方法：以pH值、含量及有关物质为评价指标，对影响硫普罗宁注射液的稳定性因素分别进行研究，优选出其制备工艺。结果：筛选出了影响硫普罗宁注射液稳定性的因素并优化了制备工艺关键控制点。结论：根据筛选出的关键工艺控制点制定工艺能够制备出符合质量标准的硫普罗宁注射液。

硫普罗宁注射液； 处方组成； 工艺控制

以硫普罗宁为有效成分的制剂产品中，水针剂占了绝大数市场，其他制剂有冻干粉针剂[1]、胶囊剂[2]等。其主要用于治疗各类急慢性肝炎、脂肪肝、酒精肝、药物性肝损伤、降低放化疗不良反应、预防化疗所致外周血白细胞减少，还可用于老年性早期白内障和玻璃体浑浊[3-5]。其不良反应常见有过敏反应、血液系统、泌尿系统、消化系统等不良反应[6]。其不良反应的产生可能与该产品的杂质相对较高有关，本文拟对影响本品稳定性的因素进行研究，以确定最优处方工艺，为相关工作者提供依据。

1 仪器与材料

1.1 仪器

电子天平(梅特勒-托利多仪器公司)、高效液相色谱仪(日本岛津公司)、烘箱(上海精宏实验设备有限公司)、电热恒温水浴锅(上海跃进医疗器械公司)。

1.2 试剂与样品

磷酸二氢钾(天津市河东区红岩试剂厂，批号：20140223)；磷酸(莱阳经济技术开发区精细化工厂，批号：2014031501)；乙腈(山东禹王实业有限公司化工分公司，批号：2014051105)；硫普罗宁(山东潍坊制药厂有限公司，批号：21220140401)；硫普罗宁对照品(中国食品药品检定研究院，批号：1001-20001)。

2 实验方法与结果

2.1 影响因素确定

2.1.1 酸 取硫普罗宁适量制备约50mg/mL对照溶液。取对照溶液20mL，加入20mL浓度为1moL/L的HCl溶液，得酸破坏样品。后分别取对照溶液与酸破坏溶液灌封于安瓿中。同时煮沸1h对比检测有关物质。结果发现在硫普罗宁峰相对保留时间2倍处的峰酸破坏样品比对照溶液显著增加。

2.1.2 碱 取硫普罗宁适量制备约50mg/mL对照溶液。取对照溶液20mL，加入20mL浓度为1moL/L的NaOH溶液，得碱破坏样品。后分别取对照溶液与碱破坏溶液灌封于安瓿中。同时煮沸15min后对比检测有关物质。结果发现在硫普罗宁峰相对保留时间约3倍处的峰碱破坏样品比对照溶液显著减小。

2.1.3 氧化破坏 取硫普罗宁适量制备约50mg/mL对照溶液。取对照溶液5mL，后加入3%的H2O2溶液5mL，得氧化破坏样品。后分别取对照溶液与氧化破坏溶液灌封于安瓿中27℃水浴1h，对比检测有关物质。结果发现在硫普罗宁峰相对保留时间约3倍处的峰氧化破坏样品比对照溶液显著增加。

上述实验表明，影响硫普罗宁溶液稳定性的因素有pH值、氧。因此为提高产品稳定性，在研究处方工艺时应对产品的pH值及抗氧剂进行筛选。

2.2 处方工艺筛选

2.2.1 pH值筛选 取硫普罗宁22.5g于500mL烧杯中，后加入煮沸后的水450mL,后平均分到3个烧杯中，每个150mL。分别用NaOH调节pH至4.5、5.0、5.5后搅拌15min。再用0.45μm微孔滤膜过滤，取续滤液，灌封于洗净的玻璃安瓿中。灌封时通N2排除液面上的空气, 煮沸灭菌15min。取部分样品于60℃条件下加速考察，分别取样检测半成品、成品及加速10天后pH值、含量及有关物质，结果见表1。结果表明，本品在pH值4.5～5.5范围内，pH值越低，本品越稳定。

表1 pH值筛选检测结果

2.2.2 抗氧剂筛选 (1)抗氧剂种类筛选：对注射剂常用抗氧剂进行筛选，设计表2，溶液制备过程同“2.2.1”项，但要在加入抗氧剂并溶解后再加入硫普罗宁原料。

表2 抗氧剂种类筛选

分别取上述样品的半成品、成品、60℃加速考察10天样品检测pH值、含量及有关物质，结果见表3。

分析表3检测数据，在精氨酸、盐酸半胱氨酸、盐酸赖氨酸和亚硫酸氢钠几种抗氧剂中最有利于硫普罗宁稳定的为盐酸赖氨酸，因为其在加速考察后有关物质增加最小。通过对常用抗氧剂种类的筛选，盐酸赖氨酸样品有关物质增加最小，其他指标基本不变，说明盐酸赖氨酸对硫普罗宁注射液稳定性最有效，下一步对盐酸赖氨酸的用量进一步考察以确定最优用量。

(2)抗氧剂用量筛选：对注射剂抗氧剂用量进行筛选，设计表4，溶液制备过程同抗氧剂种类筛选过程。

分别取上述样品的半成品、成品、60℃加速考察10天样品检测pH值、含量及有关物质，结果见表5。

分析表5检测数据，处方二通过加速有关物质增加最小，说明处方二中抗氧剂用量最有利于产品的稳定性。

表3 抗氧剂种类筛选检测结果

表4 抗氧剂用量筛选

3 小结

本研究通过对影响硫普罗宁注射液稳定性的因素进行了分析并对各因素的影响情况进行了详细研究，为制定硫普罗宁注射液的处方组成和制备工艺关键控制点提供了理论依据，将为本品规模化生产提供重要依据。

表5 抗氧剂用量筛选检测结果

[1] 张敏娟.注射用硫普罗宁的制备与含量测定[J].华西药学杂志，2008,23(4)：500-501.

[2] 许重远，杨凌，汤文艳，等.硫普罗宁肠溶胶囊的人体生物等效性研究[J].南方医科大学学报，2009,29(8)：1632-1634.

[3] 肖琳，买买提·艾力，孙晓风,等.硫普罗宁治疗慢性肝炎临床观察[J].新疆医科大学学报，2004,27(4)：377-378.

[4] 曹永红.硫普罗宁在临床中的应用[J].药学实践杂志，2007,25(5)：31-321.

[5] 陈莉.硫普罗宁的药理作用与临床应用[J].中国社区医师：医学专业，2012,14(28)：19.

[6] 郭美华，马满玲，尹海燕.114例硫普罗宁不良反应文献分析[J].中国新药杂志，2006,15(16)：1403-1405.

(责任编辑：宋勇刚)

Prescription Composition and Critical Process Control Points Research of Tiopronin Injection

Liu Dongsheng1,2，Liu Xiaojuan3，Li Ruiming2

(1.Shan dong University School of Pharmacy, Jinan 250100，China ;2.Cisen Pharmaceutical Co.Ltd. Shandong 272073 ，China; 3. Jining Second People's Hospital, Shandong 272049，China)

Objective:Through studiedied on Tiopronin injection formulation composition and preparation process;Methods:By pH, content and related substances for evaluation of the factors affecting the Tiopronin injection were studied separately , preferably out of the preparation process;Results:Screened out the factors that influence the stability tiopronin injection and optimized preparation process critical control points; Conclusion:The formulation process according to filter out critical process control points can be prepared to meet quality standards tiopronin injection.

Tiopronin Injection ;Prescription;Critical Process Control

2014-09-28

刘东升，男，山东大学硕士研究生,研究方向为药物制剂。

TQ460.6

A

1673-2197(2015)03-0032-02

10.11954/ytctyy.201503013