红栀骨通凝胶膏剂制备工艺研究

吴 飞，彭伟文，王珠强

(1.广州中医药大学，广东 广州 510006；2.广州中医药大学附属中山医院，广东 中山 528400)



红栀骨通凝胶膏剂制备工艺研究

吴 飞1，彭伟文2*，王珠强1

(1.广州中医药大学，广东 广州 510006；2.广州中医药大学附属中山医院，广东 中山 528400)

目的：优选红栀骨通凝胶膏剂的基质配方。方法：以黏着力和综合感官为主要考察指标，选取部分中和的聚丙烯酸钠NP-800、甘羟铝、丙三醇、聚乙烯吡咯烷酮K90(PVP-K90)为考察因素，采用L9(34)正交设计法优选红栀骨通凝胶膏剂的基质配方。结果：优选出的红栀骨通凝胶膏剂基质配方为:NP-800∶甘羟铝∶丙三醇∶PVP-K90(0.8∶0.04∶6∶0.4)。结论：以优选出的配方制备的凝胶膏剂，黏附力适中，膏体均匀，皮肤追随性好，且与复方药物提取液具有良好的相容性。

红栀骨通凝胶膏剂；工艺；正交设计；NP-800

红栀骨科洗剂为广州中医药大学附属中山医院经验方，由大黄、栀子、薄荷、黄柏、威灵仙、络石藤等13味中药组成，临床用于扭挫伤初期、骨折初期的关节活动不利，疗效显著，受到患者的广泛好评。由于该洗剂为药材原粉入药，使用不方便，活性成分溶出率低，药物滞留时间短，结合原方用药特点及给药途径等因素，非常适合将其开发为一种新型经皮给药制剂——凝胶膏剂，通过对原剂型的二次开发，旨在制备出性能优良、使用方便、安全有效的新型外用制剂。而制备性能优良的凝胶膏剂的核心是基质辅料的选用及配方比例的研究[1]。本研究采用正交实验设计法，以初黏力、持黏力、综合感官评价等多项指标进行综合评分，对凝胶膏剂基质组成比例进行优选，为制备工艺的研究提供基础。

1 仪器与材料

JJ-1精密增力电动搅拌器(金坛市城东新瑞仪器厂)；初黏性测试仪(济南兰光机电技中药凝胶膏剂通术有限公司，CZY-G)；持黏性测试仪(济南兰光机电技术有限公司，CZY-65)；BS224S电子天平(北京赛多利斯仪器系统有限公司)；涂布器(自制)。

部分中和的聚丙烯酸钠ViscomateTM、NP-800、PVP K90(美国国际特品公司)；甘羟铝(佛山拜澳生物科技有限公司)；酒石酸(西陇化工股份有限公司)；乙二胺四乙酸二钠(天津市致远化学试剂有限公司)；甘油(广东恒建制药有限公司)；无纺布(广州市拜澳生物科技有限公司)；纯化水(自制)。

2 方法与结果

2.1 凝胶膏剂的制备

按配方设计的用量，称取NP-800，甘羟铝分散于甘油中，混匀作为甘油相备用；另取处方量的酒石酸，红栀复方浸膏共同溶于适量纯化水中，搅拌均匀，得到水相备用；将水相缓慢加入甘油相中，边加边搅拌20min至黏稠的凝胶膏，将膏体涂布于无纺布上，盖上保护膜，压平，室温放置24h，固化成型，铝塑袋密封备测。

2.2 凝胶膏剂评价

以样品的综合感官、初黏力、持黏力为评价指标，进行综合评分。根据各指标的影响不同确定综合感官50分，初黏力、持黏力各25分。评分标准见表1。

表1 凝胶膏剂评分标准

2.2.1 综合感官[2-3]感官评价指标是将制备的凝胶膏剂贴于人体的某个部位，通过身体对药物的感觉及皮肤的反应来判断制剂的优劣，或通过人的感官感觉评价凝胶膏剂质量的好坏，感官评价虽然存在个体差异、受主观影响因素较大，但在膏体评价中却能真实反应膏体状态，补偿黏性指标不能反应的物理性状问题[4]，常与仪器检测指标共同用来评价凝胶膏剂的质量。参考相关文献，以外观性状、皮肤追随性、渗布程度、膜残留量等评价指标，每项指标最高分均为10分，满分50分。

2.2.2 初黏力[5]根据《中国药典》2010版一部附录ⅫE贴剂黏附力测定方法第一法，采用滚球斜坡停止法，根据供试品的黏性面能够黏住的最大球号钢球评价其初黏力的大小。

2.2.3 持黏力[5]参照《中国药典》2010版一部附录ⅫE贴剂黏附力测定方法第二法。实验前将试验板和加载板用无水乙醇擦洗干净，取裁剪成3cm×8cm的样品，纵向黏贴在紧挨着的试验板和加载板的中部，用压辊在供试品上来回滚压3次，供试品在板上黏贴后，在室温放置20min，固定于试验架。挂上200g砝码，记录供试品从试验板上脱落的时间。

2.3 红栀骨通凝胶膏剂基质配方正交试验设计

通过预实验和单因素考察，确定部分中和聚丙酸钠NP-800(A)、甘羟铝(B)、甘油(C)、PVP-K90(D)作为考察因素，每个因素取3个水平，选用正交表L9(34)进行试验，正交试验因素水平见表2，试验安排及结果见表3，方差分析见表4。

表2 正交试验因素水平

表3 正交实验及结果

表4 总方差分析

由直观分析可知，各因素对总分的影响程度依次为A>B>C>D，以极值最小的D因素进行方差分析，结果表明NP-800和甘羟铝的用量对凝胶膏初黏力/持黏力和感官指标有显著性影响。综合上述结果，最后确定基质配比的最佳方案为A2B1C3D2，即A∶B∶C∶D=1.2∶0.04∶6∶0.4。即红栀骨通凝胶膏剂基质的最佳处方为:NP-800 1.2g，甘羟铝0.04g，甘油6g，PVP-K90 0.4g。

2.4 验证试验

按优选出的基质配方，制备3批红栀骨通凝胶膏剂样品，并对其感官指标、初黏力、持黏力进行评价，结果见表5，结果表明，按正交试验优选的处方制备的红栀骨通凝胶膏剂外观平整光洁，黏附性适宜，无残留，皮肤追随性好。

表5 验证试验结果

3 讨论

红栀骨科洗剂为广州中医药大学附属中山医院骨科经验方，由红花、栀子等13味中药组成，其功效为活血祛瘀、消炎止痛、舒经活络，主要用于扭挫伤初期、骨折初期的关节活动不利。其在临床上实践十余年，疗效肯定。由于传统的“洗散”这一剂型有其自身的不足，如药物滞留时间短、药材浪费大、使用不方便等，因此迫切需要更符合中药现代化要求的新剂型来满足广大患者的需求。为发挥中药在治疗骨伤科疾病方面的传统优势，遵循中药制剂现代化趋势，满足临床需求，对处方进行剂型研究与开发很有意义。红栀骨科洗剂方中多含有中、高极性活性成分，如羟基红花黄色素A、栀子苷等，易溶于水，且复方水提浸膏呈弱酸性，而凝胶膏剂含水量高、载药量大、药物持续时间长，故非常适合将其开发为凝胶膏剂。

本试验所研究的凝胶膏剂属于交联型，其中NP-800属于交联骨架材料，甘羟铝为交联剂，酒石酸为交联调节剂。其交联机理为在水性介质中高价金属离子铝离子与聚丙烯酸骨架中的羧基发生交联反应，体系的黏度逐渐增强，形成富含水分的三维网络凝胶结构[6]。通过正交实验设计优选出的配方，制备出的凝胶膏剂黏附力适中，膏体均匀，皮肤追随性好，性能优良。

在制备凝胶膏剂中，对于交联速度和程度往往难以把握，有机酸对凝胶膏剂成型的具体影响仍有待深入研究。试验中观察到酒石酸在常用量内表现出添加量越高，交联反应越剧烈，成型速度越快；添加量越低，交联反应越缓慢，成型速度越慢。当大量添加酒石酸时，凝胶膏剂却很难成型，室温下放置近2个月后，能勉强揭开防粘膜，同时膏体中散布大量的白色晶体，取出一粒放在pH试纸上，用少量纯净水润湿，显强酸性，可推测白色晶体应为酒石酸晶体；在较长的一段时间内，高含量酒石酸凝胶膏剂样品，难以成型，因为在过量有机酸条件下，NP-800结构中的-COOH不电离，不利于其溶胀，因此生成的凝胶不完全[7]；而样品放置近2个月，能勉强揭开防粘膜，是由于随着样品中水分的挥散，酒石酸从中析出，体系中酒石酸的含量减少而成型性有所改善。

[1] 贾伟，高文远，王涛，等. 中药巴布剂的研究现状[J].中国中药杂志，2003(1)：11-15.

[2] 林媛媛，刘静，王冬梅，等. Box-Behnken试验设计法优化宝泻灵凝胶膏剂处方及其体外透皮特性研究[J]. 中草药，2014，45(9):1238-1244.

[3] 白才堂,吕竹芬, 谢清春，等. 正交试验优选竭红跌打巴布剂基质处方[J]. 中国药房,2011(31):2911-2913.

[4] 杨基森.巴布剂[M].贵阳：贵州科技出版社，2005:247-248.

[5] 国家药典委员会.中国药典[S] . 一部.北京：中国医药科技出版社,2010:附录ⅫE.

[6] 梁秉文，刘淑芝，梁文权.中药经皮给药制剂技术[M].第2版.北京：化学工业出版社，2014:113-114.

[7] 侯雪梅.水凝胶贴剂基质的机理和应用的研究[D].上海：第二军医大学，2010.

(责任编辑：宋勇刚)

2015-02-25

吴飞(1988-),男，广州中医药大学硕士研究生,研究方向为中药制剂研发。

彭伟文(1967-),男，广州中医药大学附属中山医院主任中药师，教授，硕士生导师,研究方向为中药制剂研发。E-mail：pww200688@21cn.com

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1673-2197(2015)13-0032-02

10.11954/ytctyy.201513013