以氨基酸为氨源的Hantzsch反应研究*

张 腾，王 征，侯宝龙，刘建利

(西北大学生命科学学院西部资源生物与现代生物技术省部共建教育部重点实验室，陕西西安 710069)

二氢吡啶合成方法较多［1］，但最常用的是Hantzsch反应，即两分子 β－酮酸酯(或1，3－二羰基化合物)与一分子醛和氨发生缩合得1，4－二氢吡啶类衍生物。Hantzsch反应机理目前还不统一，但通常认为是经历两个过程［2］:首先是生成烯酮和烯胺中间体;然后烯酮与烯胺经过加成、脱水制得1，4－二氢吡啶衍生物。烯胺是反应的限速步骤。

Scheme 1

Scheme 2

虽然Hantzsch反应是合成二氢吡啶的经典方法，但对原料氨的选择却较为挑剔，仅限铵盐、简单的伯胺和芳胺类化合物［3－4］，有关可替代的氨源的报道并不多。氨基酸是一大类天然手性氨基化合物，廉价易得，以其作为Hantzsch反应中的氨源则有可能得到一类新的吡啶衍生物。为此，在本课题组前期研究结果［5－7］的基础上，尝试用这种方法在二氢吡啶的4－位引入氨基分子，可以直接用氨基酸作为氨源，也可以用氨基酸酯作氨源(酯化后极性变小易于反应)，这样不仅可能得到更多具有潜在活性的吡啶化合物，而且还可能发现全新的辅酶NADH模拟化合物。

本文以苯丙氨酸(1)为氨源，与芳醛(2a～2c)和乙酰乙酸乙酯经脱氨生成4－取代芳基－2，6－二甲基－3，5－二乙氧羰基－1，4－二氢吡啶(3a ～ 3c，Scheme 1)，其结构经1H NMR和IR表征。

作为该反应的延伸，本文还采用其它氨基酸甲酯(1a～1f)为氨源，分别与间硝基苯甲醛(2b)反应均生成烯酮中间体——3－(3－硝基苯乙烯基)乙酰乙酸乙酯(4，Scheme 2)，产率均 ＞70%(Scheme 2)。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

XT－4型数字显示显微熔点仪(温度未校正);VARIAN INOVA－400 mHz型超导核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);EQuINOx－55型傅里叶红外光谱仪(KBr压片);LTQ－XL型电喷雾电离质谱仪;SLC－10AVP型高效液相色谱仪;X’pert MRD PW型X－射线单晶衍射仪。

所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)氨基酸甲酯(1a～1f)的合成通法

在圆底烧瓶中加入氨基酸10 mmol和无水甲醇40 mL，搅拌下于－5℃滴加亚硫酰氯1.45 mL(20 mmol)，尾气用碱水接收，滴毕，于－5℃反应至反应液完全澄清;于室温反应12 h。减压蒸除甲醇和过量的SOCl2，残余物加甲醇40 mL，蒸除甲醇(反复三次)得氨基酸甲酯盐酸盐。将其溶于尽可能少的水中，充分搅拌下滴加10%碳酸氢钠溶液至pH 7～8，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸除溶得淡棕色或类白色固体1a ～1f。

(2)3a～3c的合成(以3a为例)

在圆底烧瓶中加入乙酰乙酸乙酯3.25 g(25 mmol)，1 2.06 g(12.5 mmol)，4－羟基－3－甲氧基苯甲醛(2a)1.90 g(12.5 mmol)，乙醇 40 mL 及 2滴冰醋酸，搅拌下回流(90℃)反应6 h［TLC监测，展开剂:A=V(AcOEt)∶V(CH2Cl2)=1 ∶5，Rf=0.5］。自然冷却至室温，静置，有固体析出。过滤，滤饼用无水乙醇重结晶得类白色晶体2，6－二甲基－4－(4－羟基－3－甲氧基苯基)－3，5－二乙氧羰基－1，4－二氢吡啶(3a)，产率57%，m.p.153 ℃ ～155 ℃(158 ℃ ～160 ℃［6］);1H NMR δ:1.15(q，6H，CH3)，2.01(t，3H，CH3)，3.86(q，4H，CH2)，4.01(q，3H，CH3)，5.30(s，3H，OCH3)，5.55(s，1H，CH)，6.09(s，1H，OH)，6.74(q，3H，ArH);IR ν:3 405(O － H)，1 732(C=O)，236(Ar－O)，1 032(芳香醚)cm－1;MS m/z:399.25。

Chart 1

滤液经硅胶柱层析［洗脱剂:V(AcOEt)∶V(PE)=1 ∶5］分离得 2，4－二乙酰基－3－(4－羟基－3－甲氧基苯基)－1，5－戊二酸二乙酯(5，Chart 1)，其 m.p.145 ℃ ～147 ℃ (146 ℃［6］)，分子量 394;1H NMR δ:0.89(t，3H，CH3)，1.07(t，3H，CH3)，1.26(t，3H，CH3)，1.34(s，2H，CH)，2.09(t，3H，CH3)，5.10(s，1H，OH)，3.73(s，1H，CH)，3.84(q，4H，CH2)，4.04(d，3H，OCH3)，6.57(t，1H，ArH)，6.80(t，2H，ArH);ESI－MS m/z:417{［M+Na］+}。

分别用间硝基苯甲醛(2b)和对氯苯甲醛(2c)替代2a，用类似的方法合成类白色晶体2，6－二甲基－4－(间硝基苯基)－3，5－二乙氧羰基－1，4－二氢吡啶(3b){m.p.154 ℃ ～156 ℃，Rf=0.5［展开剂:A=V(AcOEt)∶V(PE)=1 ∶3］，与标准品照品，其性状，m.p.(160 ℃)，溶解性，Rf及 HPLC均一致，推断其为3b}和白色晶体2，6－二甲基－4－(对氯苯基)－3，5－二乙氧羰基－1，4－二氢吡啶(3c){m.p.149.5 ℃ ～151.5 ℃，Rf=0.4(A)，与标准品照品，其性状，m.p.(146 ℃ ～148 ℃)，溶解性，Rf及HPLC均一致，推断其为3c}。

(3)4的合成

在圆底烧瓶中加入乙酸乙酸乙酯3.25 g(25 mmol)，2b 1.89 g(12.5 mmol)和 1a 2.24 g(12.5 mmol)，乙醇40 mL及2滴冰醋酸，搅拌下回流(90℃)反应6 h(TLC监测，展开剂:A)。自然冷却至室温，静置，有固体析出。过滤，滤饼用无水乙醇洗涤，于室温干燥得 4;1H NMR δ:1.33(t，3H，CH3)，2.41(d，3H，CH3)，4.36(q，2H，CH2)，7.69(q，3H，ArH)，8.26(d，J=84 Hz，1H，ArH)，8.34(s，1H，CH);其余实验数据见Scheme 2。

2 结果与讨论

2.1 合成

实验中选用乙酰乙酸乙酯和醛，分别与L－苯丙氨酸，L－酪氨酸，L－天冬氨酸，L－蛋氨酸，色氨酸，L－组氨酸，L－精氨酸，L－谷氨酰胺和甘氨酸反应，投料比按n(乙酰乙酸乙酯)∶n(醛)∶n(氨基酸)=2∶1∶1，以乙醇为溶剂，冰醋酸为催化剂进行反应。实验中发现:该类反应多得到深棕色黏稠状液体，HPLC显示反应液成分复杂，且氨基酸中不同侧链取代会引起反应结果的不同;多数产物在反应起始时已经生成，随反应时间延长产量增多，反应液颜色加深;适当提高温度可促使反应完成。综合考虑，本文选用苯丙氨酸(1)为代表对此类反应进行研究。

在以1为氨源的反应中发现，氨基酸参与了二氢吡啶的合成，但不是整个分子结合进产物，而是发生脱氨反应生成3a～3c，这是在以氨基酸为原料进行的Hantzsch反应中首次发现的。

在乙酰乙酸乙酯，1和2a的反应中，柱色谱分离到另一产物5。

2.2 表征

由性质判断，1a～1f同2b和乙酰乙酸乙酯的反应均得到同一产物4。1H NMR、单晶X－衍射(图1和图2)分析确定其结构为醛与乙酰乙酸乙酯反应生成的烯酮中间体4，证明氨基酸甲酯未能参与反应。

图1 4的分子结构图Figure 1 Molecular structure of 4

晶体结构研究表明，4属单斜晶系，空间群C2/c，V=2 654.0(13)Å3，Z=4，Dc=1.318 Mg·m－3，μ =0.102 mm－1，F(000)=1 104，Rint=0.099 1。

从图1和图2可见，苯环平面与C(10)－C(9)－C(8)－C(11)－C(12)－C(13)碳链垂直，O(1)－O(4)构成分子内氢键，C(7)上连有一个H，C(8)上没有H，且C(7)－C(8)键长仅为1.333，因此是双键。

在以1a～1f为氨源的反应中，氨基酸甲酯均未参与二氢吡啶的合成，而是得到烯酮中间体4，产率均大于70%，且4具有很好的结晶性能。说明氨基酸甲酯对烯酮结构的生成不仅没有干扰，还可能起到催化促进的作用。同时，烯酮中间体的易于形成也说明，在传统的Hantzsch反应机理中，烯胺中间体的生成才是决定反应速率的关键步骤。分析其原因是烯胺有两种共轭形式，其中电荷分离的碳负离子形式具有亲核性［9］，有利于Michael加成产物的生成，因此，是生成二氢吡啶的重要前体。若胺与β－酮酸酯不能顺利亲核，则缺少了提供的胺源，二氢吡啶产物就不能生成，甚至可能发生与醛的副反应，对结果和产率均造成影响，这也解释了部分反应结果的复杂性。

推测反应过程也可能是，两分子β－酮酸酯的碳负离子同时对醛发起亲核进攻，生成3－取代－2，4－二乙酰基－1，5－戊二酸二乙酯，然后与胺脱水，缩合成二氢吡啶。中间体5的生成证实了该过程的可能。

3 结论

本文首次以氨基酸或其酯作Hantzsch反应中的氨源，对反应的可行性进行研究。虽没有得到预期的带有氨基酸手性结构片段的二氢吡啶衍生物，但却意外地发现了脱氨反应和4的生成。这些结果对Hantzsch反应的机理解释提供了参考。

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