1-苯氧基(或对甲氧基苯氧基)-1-氟乙烯的合成*

徐邹峰，肖 勋

(中国科学院成都有机化学研究所，四川成都 610041)

如何安全，高效，廉价的合成含氟化合物，对于含氟药物的发展，起着至关重要的作用［1－3］。

在本课题组的研究工作中，需要寻找一种最廉价的方式，将氟原子引入目标化合物中。为此，希望通过合成含氟烯烃来实现这一目标［4］。但是，氟原子的引入，必然会导致烯烃的活性降低，影响其反应性能［5］。因此我们希望在氟烯烃中引入富电子基团以增强烯烃的活性，进而使反应能够按照预期的方向进行。

本文用廉价易得的氟溴乙酸乙酯(1)为起始原料，分别与苯酚(2a)和对甲氧基苯酚(2b)在碱性条件下经取代反应制得1-(苯氧基)-1-氟乙酸乙酯(3a)或1-(对甲氧基苯氧基)-1-氟乙酸乙酯(3b);3a和3b分别经还原后，将羟基转化成为溴原子，然后通过消除反应合成了两个新化合物——1-苯氧基-1-氟乙烯(7a)和对甲氧基苯氧基-1-氟乙烯(7b)(Scheme 1)，其结构经1H NMR和19F NMR表征。

本文介绍了一种通过使用氟溴乙酸乙酯作为起始原料，高效廉价的合成了一类富电子含氟烯烃的方法。因为烯烃的特殊结构，相信其未来的工业应用前景也将十分广阔。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker 300 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)。

Scheme 1

1，自制;2a和2b，Aldrich公司;硼氢化钠，国药集团化学试剂有限公司;对甲苯磺酰氯和叔丁醇钾，科龙试剂有限公司;溴化锂，天津市博迪化工有限公司;无水四氢呋喃，用前在N2保护下加纳回流(二苯甲酮为指示剂，变蓝后收集使用);其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)3a和3b的合成

在反应瓶中加入 1 3.00 g(16.30 mmol)，丙酮100 mL，无水碳酸钾6.75 g(48.90 mmol)和2a 1.53 g(16.30 mmol)，搅拌下于室温反应 12 h。旋干溶剂，加水50 mL，用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50 mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干溶剂后经硅胶柱色谱［洗脱剂:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=30∶1］纯化得无色液体 3a 2.6g，产率 80.48%;1H NMR δ:7.35(t，J=7.9 Hz，2H)，7.15(t，J=8.5 Hz，3H)，5.96(d，J=59.8 Hz，1H)，4.36(q，J=7.1 Hz，2H)，1.36(t，J=7.2 Hz，3H)。

用2b替代2a，用类似的方法合成无色液体3b，产率 85.02%;1H NMRδ:7.07(d，J=9.0 Hz，2H)，6.86(d，J=12.7 Hz，2H)，5.84(d，J=60.1 Hz，1H)，4.34(q，J=7.1 Hz，2H)，3.78(s，3H)，1.35(t，J=7.1 Hz，3H)。

(2)4a和4b的合成

在反应瓶中加入3a 2.00 g(10.1 mmol)和无水甲醇50 mL，冰浴冷却，搅拌下分4次加入硼氢化钠0.382 g(10.1 mmol)，加毕，于 －5 ℃反应6 h。旋干溶剂，加水30 mL，用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50 mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干溶剂后经硅胶柱色谱(洗脱剂:A=5∶1)纯化得白色鳞状固体4a 1.3 g，产率 92.50%;1H NMR δ:7.34(dd，J=8.4 Hz，7.5 Hz，2H)，7.11(dd，J=10.6 Hz，8.0 Hz，3H)，5.85(dt，J=62.3 Hz，4.5 Hz，1H)，4.06 ～3.76(m，2H)，2.57(s，1H)。

用3b替代3a，用类似的方法合成白色固体4b，产率 93.15%;1H NMRδ:7.04(d，J=9.0 Hz，2H)，6.94 ～ 6.78(m，2H)，5.73(dt，J=62.8 Hz，4.6 Hz，1H)，4.02 ～ 3.82(m，2H)，3.79(s，3H)，1.97(t，J=9.6 Hz，1H)。

(3)5a和5b的合成

在反应瓶中加入 4a 1.00 g(6.4 mmol)，二氯甲烷(DCM)50 mL和对甲苯磺酰氯1.22 g(6.4 mmol)，冰浴冷却，搅拌下滴加三乙胺1.9 g(19.2 mmol)，滴毕，于－5℃反应12 h。旋干溶剂，加入乙酸乙酯50 mL，依次用饱和氯化铵溶液(50 mL)和饱和食盐水(50 mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干溶剂后经硅胶柱色谱(洗脱剂:A=5∶1)纯化得白色固体 5a 1.5 g，产率 75.52%;1H NMR δ:7.83(d，J=8.3 Hz，2H)，7.42 ～7.27(m，3H)，7.13(d，J=7.4 Hz，1H)，7.00(d，J=8.0 Hz，2H)，5.90(dt，J=61.1 Hz，4.7 Hz，1H)，4.29(dd，J=11.5 Hz，4.7 Hz，2H)，2.46(s，3H);19F NMR δ:－129.33(s)。

用4b替代4a，用类似的方法合成白色色固体 5b，产率 76.21%;1H NMR δ:7.81(s，2H)，7.37(d，J=8.1 Hz，2H)，6.94(d，J=9.1 Hz，2H)，6.84 ～ 6.75(m，2H)，5.78(dt，J=61.5 Hz，4.8 Hz，1H)，4.25(dd，J=11.0 Hz，4.8 Hz，2H)，3.77(s，3H)，2.46(s，3H)。

(4)6a和6b的合成

在反应瓶中加入 5a 1.5 g(4.83 mmol)，丙酮50 mL 和无水溴化锂 2.09 g(24.15 mmol)，搅拌下于50℃反应6 h。旋干溶剂，加水30 mL，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50 mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干溶剂后经硅胶柱色谱(洗脱剂:A=5∶1)纯化得无色液体6a 1 g，产率 94.51%;1H NMR δ:7.37(t，J=7.9 Hz，2H)，7.16(dd，J=11.2 Hz，7.6 Hz，3H)，5.93(dt，J=61.4 Hz，4.8 Hz，1H)，3.65(dd，J=11.7 Hz，5.1 Hz，2H)。

用5b替代5a，用类似的方法合成无色液体6b，产率 92.13%;1H NMR δ:7.05(d，J=9.0 Hz，2H)，6.95 ～ 6.78(m，2H)，5.77(dt，J=61.8 Hz，4.8 Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.67 ～3.41(m，2H)。

(5)7a和7b的合成

在反应瓶中加入5a 1 g(4.6 mmol)和无水THF 50 mL，冰浴冷却，搅拌下加入叔丁醇钾0.51 g(4.6 mmol)，于0℃反应5 h。加水30 mL淬灭反应，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50 mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干溶剂后经硅胶柱色谱(洗脱剂:A=30∶1)纯化得无色液体 7a 0.45 g，产率70.82%;1H NMR δ:7.38(t，J=7.9 Hz，2H)，7.17(dd，J=15.4 Hz，8.0 Hz，2H)，4.06(t，J=3.7 Hz，1H)，3.77(dd，J=38.7 Hz，3.8 Hz，1H)。

用6b替代6a，用类似的方法合成无色液体7b，产率 75.16%;1H NMR δ:7.06(dd，J=9.2 Hz，3.6 Hz，2H)，6.92 ～ 6.48(m，2H)，3.90(t，J=4.1 Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.56(dd，J=39.4 Hz，3.8 Hz，1H)。

2 结果与讨论

通过Scheme 1路线合成了未见文献报道的氟烯烃7a和7b。因其结构中含有苯氧基，使得烯烃的电子云度能够得到很大提高，降低了氟原子对于烯烃电子云密度的影响，预测其能够很好的进行后续的各种反应。

［1］Muller K F C，Diederich F.Fluorine in pharmaceuticals:Looking Beyond Intuition［J］.Science，2007，317(5846):1881－1886.

［2］Zhang H，Zhou C B，Chen Q Y，et al.Monofluorovinyl tosylate:A useful building block for the synthesis of terminal vinyl monofluorides via suzuki-miyaura coupling［J］.Organic Letter，2010，13(4):560 －563.

［3］Borzęcka W，Lavandera I，Gotor V.Synthesis of enantiopure fluorohydrins using alcohol dehydrogenases at high substrate concentrations［J］.The Journal of Organic Chemistry，2013，78(14):7312 －7317.

［4］Shibatomi K，Futatsug K，Kobayashi F，et al.Stereoselective construction of halogenated quaternary stereogenic centers via catalytic asymmetric Diels-Alder reaction［J］.Journal of the American Chemical Society，2010，132:5625 －5627.

［5］Morikawa T，Sasaki H，Mori K，et al.Simmons-Smith reactions of fluoroallyl alcohol derivatives［J］.Pharmaceutical Society of Japan，1992，40(12):3189－3193.