药物中间体4-甲磺酰基苯乙酸合成研究进展

王 坤，唐 婧，王 芬

（1.四川文理学院 化学化工学院，四川 达州635000；2.四川文理学院 四川革命老区发展研究中心，四川 达州635000）

1 引言

4-甲磺酰基苯乙酸，又称对乙酸苯甲砜是一种重要的医药中间体，具有广阔的应用前景和研究价值。可以用于合成抗高血压，治疗糖尿病和精神病以及预防脑循环紊乱和心脏萎缩的药物［1］。特别是用于合成治疗风湿性和类风湿关节炎症、骨关节炎、急性痛风、慢性肌骨骼疼痛、牙科手术相关性急性疼痛和原发性痛经等症状的药物依地昔布（Etoricoxib）［2］。该药是一种高选择性环氧化醚-2（COX-2）抑制剂，比传统的非甾体抗炎药（NSAIDs）具有肠胃并发症副作用小，选择性高，安全性更高等优点［3～5］。

4-甲磺酰基苯乙酸是合成依地昔布的关键中间体之一，其合成研究报道仅有几篇，特别适用于工业化的合成条件报道更少，本文就其制备方法进行介绍，希望能为从事该方面的研究者提供参考。

2 主要合成路线

（1）以茴香硫醚为原料，先经氯甲基化生成4-甲硫基氯苄，然后经氰基亲核取代后水解得到4-甲硫基苯乙酸，最后氧化的到4-甲磺酰基苯乙酸［6］。其合成路线如图1所示。该合成路线中NaCN有剧毒环境污染严重，亲核取代副产物较多，而且反应操作要求较高，不利于工业化生产和环境友好。

（2）以茴香硫醚为原料，先经氯甲基化生成4-甲硫基氯、然后加镁制成格氏试剂、通二氧化碳水解得到4-甲硫基苯乙酸，最后氧化的到4-甲磺酰基苯乙酸［7］。其合成路线见图2所示。该合成路线中格氏试剂反应要求较高，必须是无水无氧，对实验操作要求也较高，因此增加了工业化的难度。

（3）黄银华等人研究了以4-甲硫基苯乙酮为原料，先经过 Willgerodt-Kindler重排反应［7］生成4-甲硫基苯乙酸，再用氧化剂氧化得到4-甲磺酰基苯乙酸。该合成路线经2步合成，具有步骤短、合成操作简单、易于放大等优点，总收率为70%［8］，其合成路线如图3所示。但原料4-甲硫基苯乙酮比较贵，经济性有待于进一步提高，从一定程度上影响了工业化进程。

（4）以茴香硫醚为原料，先经过Friedel-Crafts酰基化反应得到4-甲硫基苯乙酮，后氧化成对甲砜基苯乙酮，再经过Willgerodt-Kindler重排反应生成4-甲磺酰基苯乙酸［9-11］。经三步合成4-甲磺酰基苯乙酸，总收率为63%［10］。该合成路线如图4。

3 结语

本文综述了4种合成4-甲磺酰基苯乙酸的路线，从工业化和环境友好的角度出发，后面两条合成路线比较有优势，但是第3种合成路线中原料比较贵，所以第四种合成路线即以茴香硫醚为原料，先经过Friedel-Crafts酰基化反应得到4-甲硫基苯乙酮，后氧化成对甲砜基苯乙酮，再经过Willgerodt-Kindler重排反应生成4-甲磺酰基苯乙酸比较适合工业化生产。

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