中医药治疗中晚期非小细胞肺癌临床研究的Meta分析

于宏杰 朱晏伟

中医药治疗肺癌有着悠久的历史。通过目前的实验研究及临床实践可知，中医药可以在一定程度上增强肺癌患者的免疫力［1］，提高其生存质量并延长生存期［2］。随着第三代化疗方案的应用，肺癌化疗的有效率、生存期较前均得到了不同程度的提高，而中医药相较化疗是否存在某些优势一直是广大医生及患者关心的问题。尽管目前以第三代化疗方案作为对照组的中医药治疗非小细胞肺癌的研究持续增多，然而因纳入的患者例数较少，质量层次不齐等原因导致说明力度有限，运用循证医学的方法对其进行系统评价Meta 分析能给临床医生在制定治疗方案时提供一定的参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索

检索策略如下:(1)中文数据库分别以“非小细胞肺癌”、“肺癌”、“肺肿瘤”为关键词，二次检索分别检索“中医药”、“中医”、“中药”、“随机对照”等关键词。(2)用已经检索出的中成药名称作为关键词或题名进行检索。(3)国外检索使用相应英文名词。(4)阅读文题及摘要，初步判断是否纳入，符合初步判断的文献进一步获得全文;并进一步查阅相关文献。

检索方法包括计算机检索及手工检索，计算机检索范围:(国内)CBMdisk 数据库、CNKI 数据库、万方数据库、维普数据库;(国外)MEDLINE、EMBASE、Cochrane Library、医学中央杂志刊行会作为已发表的文献的主要来源。各库交叉检索，避免遗漏。手工检索内容包括各类中医类核心期刊。

对于相关的灰色文献则是以Cochrane 协作网对照试验中心注册数据库、美国临床肿瘤学年会(ASCO)、欧洲肿瘤协会(ESMO)的官方网站或Education book 作为未发表的文献来源。并查找本院及其他医院正在进行或已结束但尚未发表的临床研究。

1.2 纳入标准及排除标准

(1)研究类型:2002 ～2012年中医药方法治疗中晚期非小细胞肺癌的随机对照试验。(2)研究对象:符合III、IV 期非小细胞肺癌的患者，干预对象为成人，性别不限。干预对象为I、II 期非小细胞肺癌的患者除外。(3)干预措施:治疗组使用单纯中医药方法治疗;对照组使用一线化疗方案治疗。中医药治疗方式为针灸等非药物治疗方式者除外。对照组使用非化疗治疗手段者除外。化疗方案采用介入化疗等其他化疗方式者除外。

1.3 测量指标

需要进行Meta 分析的测量指标包括以下3 个方面:(1)1年生存率(1年生存例数/总例数×100%)。(2)瘤体变化:包括瘤体有效率(CR+PR/CR+PR + NC + PD ×100%)及瘤体稳定率(CR +PR+NC/CR+PR+NC+PD×100%)。(完全缓解-CR、部分缓解-PR、无变化-NC、进展-PD)(3)卡氏评分，根据卡氏评分(KPS)标准评价生存质量有无提高(有效、稳定、无效)，见表1。

表1 卡氏评分评价表

1.4 文献筛选

两名评价员独立通过上述方法进行检索，首先在浏览文献题目及摘要后行初步选择，再查出所选文献的全文，阅读全文，根据所制定的纳入标准及排除标准对文献的研究类型、研究对象、干预措施及测量指标等进行评价，选择是否纳入。如遇对文献的选择不一致，则通过讨论解决。

1.5 质量评价

采用《Cochrane 系统评价手册》5.0 的基于域的评价法。评价偏倚风险的工具包括六个域(序列产生、分配隐藏、盲法、不完全结局数据、选择性报告、其他偏倚)。在偏倚风险评价表中，每个域包括一个或多个特殊的条目。每个条目包括两个部分，第一部分为描述在研究中所发生的什么事件被报告，第二部分为对该条目相关偏倚风险的评判，判断“Yes”表明低偏倚风险，“No”表明高偏倚风险，“Unclear”表明不清楚/不知道偏倚风险。

同时结合目前在Cochrane 系统综述中较为常用的质量评价标准-Jadad 量表。采用Jadad 质量记分法，将RCT 文献分为1 ～5 分。

1.6 数据提取

两名评价员独立对纳入文献进行数据提取，并按自行设计的表格输入计算机，完成后交叉核对，如有不一致则通过讨论决定。提取的数据主要包括发表年份、作者、治疗组和对照组干预措施及治疗结果、纳入病例数、疗程、随访时间等。

1.7 数据分析

1.7.1 统计资料分析 应用RevMan 5.0 统计软件进行统计资料分析，采用相对危险度(RR)及其95%可信区间(CI)表示。对异质性检验采用P≤0.10 和I2≥50%作为显著性判断标准，当P＞0.1(多个研究的异质性无统计学意义)和I2 ＜50%(异质性可以接受)时，采用固定效应模型，当P≤0.10(多个研究的异质性有统计学意义)和I2≥50%(异质性不可以接受)时，采用随机效应模型。

1.7.2 敏感性分析 敏感性分析是解Meta 分析结果稳健性的一种检验方法，通过这一方法可以发现一些影响Meta 分析结果的因素。在行敏感性分析时，可以通过排除那些可能对研究结果有影响的研究后，重新进行Meta 分析，再与之前的结果进行比较。本研究将在全部入选文献与单个文献之间行敏感度分析;随机效应模型与固定效应模型之间进行敏感度分析。

1.7.3 发表性偏倚的分析 以Meta 分析结果中试验组与对照组疗效的效应值RR 为横坐标，以其标准误作为纵坐标绘出漏斗图，分析所收集的临床研究资料的分布形态，初步判断是否存在发表性偏倚，再进一步使用Stata11 软件行Egger's test 及Begg's test，检验漏斗图是否对称，明确是否存在发表性偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

共检索出文献78 篇，手工检索内容与计算机检索内容相重合。在尚未发表的临床研究中录入一篇。阅读摘要后排除RCT 文献28 篇(其中文献时间过久15 篇，文献之间属相同研究6 篇，结局指标不符合7 篇)，通过进一步的全文阅读后排除文献共32 篇(属于回顾性研究3 篇，化疗非一线方案16篇，包括II 期NSCLC 1 篇，其他不符合纳入标准的文献12 篇)，最终纳入18 个RCT［6-22］，共1261 名患者。纳入文献一般资料见表2。

表2 纳入研究文献表

纳入研究 各组治疗方案(中/化)各组总例数 (中/化)各病理分型例数(中/化)各组瘤体有效例数(中/化)各组瘤体稳定例数(中/化)各组一年生存例数(中/化)各组卡氏评分提高例数(中/化)各组治疗时间(中/化)田建辉2007［10］李红梅2008［11］扶正解毒方加减/NP 或GP 方案肺复方加减/NP方案20/20 鳞癌2 例，腺癌15 例，其他3 例/鳞癌2 例，腺癌14 例，其他4 例36/30 鳞癌17 例，腺癌10例，腺鳞癌5 例，肺泡癌4 例/鳞癌16 例，腺癌9 例，腺鳞癌3 例，肺泡癌2 例16/7 2月/2月3/4 25/23 26/13 30/4 2月/2月黎壮伟2008［12］仙鱼汤加减/TP、NP 或GP 方案30/30 未提及 1/9 22/18 2月/2月刘苓霜2008［13］益气养阴解毒方加减/NP 或GP 方案20/20 腺癌15 例，鳞癌2 例，腺鳞癌1 例，未分型2例/腺癌14 例，鳞癌2例，腺鳞癌 1 例，未 分 型3 例0/1 13/14 18/7 2月/2月朱琳2009［14］华蟾素注射液/NP 或GP 方案30/30 未提及 3/7 19/22 10/8 1月/2月张炳谦2010［15］赵镜平2010［16］刘嘉湘2011 (未发表)林丽珠2011［17］复方乌骨藤汤+安慰剂/NP 方案+安慰剂艾迪注射液/NP方案辨证:阴虚证—养阴合剂，气虚证-益气合剂，气阴两虚证-金复康口服液);中医辨病:口服化痰解毒合剂+ 静脉华蟾素注射液或岩舒注射 液)/NP、GP、TP 方案辨病:鹤蟾片合参一胶囊 + 辨证:中药汤剂/NP、GP、TP、DP 方案34/36 鳞癌12 例，腺癌21例，大细胞癌1 例/鳞癌12 例，腺癌22 例，腺鳞癌2 例38/38 鳞癌18 例，腺癌16例，腺鳞癌4 例/鳞癌17 例，腺癌16 例，腺鳞癌5 例74/146 鳞癌27 例，腺癌35例，腺鳞癌2 例，大细胞癌1 例，其他9 例/鳞癌41 例，腺癌83例，腺鳞癌2 例，大细胞癌0 例，其他20 例31/30 鳞癌16 例，腺癌12例，其他3 例/鳞癌14例，腺癌13 例，其他3 例16/15 29/29 25/6 2月/2月8/13 28/31 23/14 12/5 2月/2月2/15 35/87 15/13 2月/2月2/5 23/22 3月/4月贾学科2011［18］慈桃软坚胶囊组/NP 方案40/40 未提及 4/12 17/19 2月/2月张圣林2012［19］康莱特注射液/NP、GP、TP 方案30/30 鳞癌32 例，腺癌19例，肺泡细胞癌4 例，未分化癌3 例，大细胞癌2 例(总)7/10 19/22 7/10 16/7 2月/2月

2.2 纳入文献研究质量评价

纳入文献的偏倚风险评估采用基于域的评价法以及质量评价标准-Jadad 量表进行评价。基于域的评价法可通过RevMan5.0 生成偏倚风险图(图1)。Jadad 量表评分如下:除林丽珠［9］及张炳谦［15］3分;田建辉［10］、刘苓霜［13］、刘嘉湘2 分外，其余均为1 分。所选文献中随机序列生成正确的仅5 篇。分配隐藏方法恰当的1 篇。1 篇文献采用双盲法，另有2 篇文献应用单盲法。有1 篇文献提及失访并说明原因。全部文献均未提及是否行意向治疗分析(ITT)。

图1 偏倚风险图

2.3 Meta 分析结果

2.3.1 一年生存率 经异质性检验，χ2=4.30，df=5 (P=0.51);I2=0%，可知纳入对象具有同质性，因此采用固定效应模式进行统计分析。结果:RR=1.44，95%CI(1.15，1.80)，效应量检验Z =3.13 (P =0.002)，具有统计学意义。表明中医药组的一年生存率相比化疗组有优势。见图2。

2.3.2 瘤体有效率 经异质性检验，χ2=19.11 df=16 (P =0.26);I2=16%，可知纳入对象具有同质性，因此采用固定效应模式进行统计分析。结果:RR=0.56，95%CI(0.44，0.71)，效应量检验Z=4.74 (P ＜0.00001)，具有统计学意义。表明化疗组的瘤体有效率较中医药组存在优势。见图3。

2.3.3 瘤体稳定率 经异质性检验，χ2=17.80，df=16 (P =0.34);I2=10%，可知纳入对象具有同质性，因此采用固定效应模式进行统计分析。结果:RR=1.00，95%CI(0.93，1.07)，效应量检验Z=0.09 (P=0.93)，不具有统计学意义。表明中医药组与化疗组在瘤体稳定率方面相当。见图4。

2.3.4 卡氏评分 经异质性检验，χ2=11.38，df =11(P=0.41);I2=3%，可知纳入对象具有同质性，因此采用固定效应模式进行统计分析。结果:RR =2.52，95%CI(2.05，3.08)，效应量检验Z =8.92(P ＜0.00001)，具有统计学意义。表明中医药组的卡氏评分提高率优于化疗组。见图5。

2.4 敏感性分析

各结局指标的随机效应模型与固定效应模型之间均未见明显差异，剔除单个研究所得的结果，对最终结果影响不大，敏感性好。

2.5 发表性偏倚分析

2.5.1 一年生存率 RevMan 5.0 所绘制漏斗图并不对称。进一步使用Stata 11 软件行Egger's test 及Begg's test，结果如下:Begg 秩序相关检验所得P =0.452，Egger 线性回归法所得P =0.373，二者均大于0.05，没有统计学意义，提示漏斗图对称，各项研究间可能不存在发表偏倚。

2.5.2 瘤体有效率 RevMan 5.0 所绘制漏斗图并不对称。进一步使用Stata 11 软件行Egger's test 及Begg's test，结果如下:Begg 秩序相关检验所得P =0.003，Egger 线性回归法所得P =0.000，二者均小于0.05，具有统计学意义，提示漏斗图不对称，各项研究间可能存在发表偏倚。

2.5.3 瘤体稳定率 RevMan 5.0 所绘制漏斗图基本对称。进一步使用Stata 11 软件行Egger's test 及Begg's test，结果如下:Begg 秩序相关检验所得P =1.000，Egger 线性回归法所得P =0.776，二者均大于0.05，没有统计学意义，提示漏斗图对称，各项研究间可能不存在发表偏倚。

图2 一年生存率树状图

图3 瘤体有效率树状图

图4 瘤体稳定率树状图

2.5.4 卡氏评分 RevMan 5.0 所绘制漏斗图并不对称。进一步使用Stata 11 软件行Egger's test 及Begg's test，结果如下:Begg 秩序相关检验所得P =0.016，Egger 线性回归法所得P =0.009，二者均小于0.05，具有统计学意义，提示漏斗图不对称，各项研究间可能存在发表偏倚。

3 讨论

3.1 文献研究质量评价

从文献研究质量评价来看，入选文献的研究质量均不高，仅有2 篇Jadad 量表评分3 分文，其余研究评分均在3 分以下，分析原因主要是因为剂型的关系，导致实施双盲不便。另外，多数研究随机分配的方法没有说明，极少有文献做到分配隐藏，对不完全结局数据未有处理等都导致研究的可信度不高。

图5 卡氏评分树状图

3.2 中医药组与化疗组各疗效指标的比较

3.2.1 一年生存率 结果显示中医药在提高患者一年生存率方面较一线化疗方案有更好的效果。但在发表性偏倚分析上，虽然在经过Egger's test 及Begg's test 后，不存在发表性偏倚，但由于纳入研究数太少时，会导致不能体现漏斗图的真实性，同时也会降低了不对称检验的效能。而本次纳入的文献为7 篇，因此，并不能准确判断其是否存在发表性偏倚，其结果的可靠性需要进一步研究后证实。

3.2.2 瘤体有效率 中医药在提高瘤体有效率较一线化疗方案仍有较大的差距。经发表性偏倚分析可知各项研究间存在发表偏倚，因此对结果的可靠性需要进一步研究后证实。

3.2.3 瘤体稳定 中医药治疗在瘤体稳定率方面与一线化疗方案相当，两者相比较不具有统计学意义。经发表性偏倚分析可知漏斗图基本对称，且Begg's test 及Egger's test，表明各项研究间不存在发表偏倚，因此考虑最终分析结果具有客观真实性。

3.2.4 卡氏评分 中医药治疗在提高患者卡氏评分方面较一线化疗方案存在一定的优势。经发表性偏倚分析可知各项研究间存在发表偏倚，因此对结果的可靠性需要进一步研究后证实。

3.2.5 问题及展望 首先近10年来的中医药治疗中晚期非小细胞肺癌的临床研究仍然存在缺少多中心的前瞻性研究，盲法使用过低，不重视分配隐藏，疗效评价标准不够统一以及忽视依从性、病例脱落、随访情况等情况，导致相关研究结论可信度和可重复性不高等诸多负面影响。

其次就纳入的研究文献来看，目前以中医药治疗作为治疗组，一线化疗方案化疗作为对照组治疗非小细胞肺癌的临床研究不多，导致纳入Meta 分析的文献数量较少。

随着中医药治疗非小细胞肺癌临床试验的不断开展，符合纳入条件的研究文献必然会有所增多。同时由于国内有关中医药的随机对照研究质量不高，今后应严格参照国际通行的临床试验规范进行，注重质量控制，增加研究结果的科学性、可信性，只有建立在高质量的随机对照研究之上的Meta分析才能得出客观、准确的结论。

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