胰岛素自身免疫综合征

解放军总医院第一附属医院内分泌科 刘敏 尹士男

尹士男 医学博士，解放军总医院第一附属医院内分泌科主任。现任中华医学会北京分会糖尿病分会专业委员会委员、解放军医学会内分泌专业学会委员、中国医师协会内分泌代谢分会委员、中国老年学委员。《国际糖尿病》、《中国药物临床应用及监测》杂志编委，《解放军医学杂志》特约编委。2009年《中国胰岛素泵临床应用指南》起草人之一。

胰岛素自身免疫综合征(insulin autoimmune syndrome，I A S)又称自身免疫性低血糖(autoimmunehypoglycemia，AIH)，是由于血中非外源性胰岛素诱导产生高浓度免疫活性胰岛素(immunoreaetive insulin，IRI)和高效价胰岛素自身抗体(insulin autoantibodies，IAA)，从而引起的严重的自发性低血糖症。本病于1970年由日本学者平田(Hirata)等首次报道，故又名Hirata病。该病较为罕见，自首次报道至今，日本、欧美及国内共报道了400例左右。在国内，对该病报道多为个案报道或数例病例总结。IAS的临床特点为自发性低血糖表现，是导致严重低血糖的重要原因之一，常易混淆于其他原因导致的低血糖症，易造成临床上误诊和漏诊。本文就该病的流行病学特点、发病机制、临床特点、治疗以及预后等方面进行简要概括，以期加强临床医生对该病的认识。

流行病学特点及发病机制

1. 流行病学特点

IAS至今全球陆续报道约400例，大多数报道来自日本。在日本除胰岛素瘤和胰外肿瘤外，IAS是引起自发性低血糖的第3位病因。1970～1996年期间，日本报道IAS约226例，同期日本以外的东亚国家报道10例，非亚洲人群报道27例[1]。截至2007年9月，日本报道了380例[2]；截至2009年非亚洲人群报道58例[3]。国内1985年首次报道IAS，截至2011年11月累计报道81例[4]。IAS患病率尚不清楚，目前为止规模最大的流行病学研究是1994年Uchigata等[5]进行的有关IAS的回顾性调查。该研究显示日本IAS患者发病年龄80%在40岁以上，发病高峰为60～69岁，无性别差异。我国以及西方非亚裔人群的病例总数较少。2012年一项报道[6]回顾性比较了解放军总医院2001年1～9月收治的9例、北京协和医院总结的1994～2004年国内40例、1970～1992年日本197例以及截至2009年5月报道的非亚洲人群58例IAS患者资料。结果显示，来自解放军总医院的9例中有6例IAS患者年龄在40～72岁，北京协和医院总结中国40例患者年龄中位数为43岁，日本病例中发病高峰年龄为60～69岁，非亚种人群58例患者中有42例年龄大于40岁，4组性别差异无统计学意义。由此可见，40岁以上人群更易发IAS，但更为详尽的流行病学特点还需要大样本的调查进一步验证。

2. 发病机制

目前认为，IAS的发病建立在易感基因遗传背景的基础上，并与自身免疫缺陷、服用含巯基的药物诱发机体产生IAA等方面有密切关系。

研究提示，I A S 与人白细胞抗原(h u m a n leukocyte antigen，HLA)具有高度相关性。首先，基因型分为多克隆型和单克隆型。日本一项关于IAS患者的基因型分析显示，HLA-DR4/DQ3最为多见，其中HLA-DR4包括DRB1*0406、D R B 1*0 4 0 3、D R B 1*0 4 0 7，H L A-D Q 包括DQA1*0301和DQB1*0302，具体见表1[1]。从表1中可分析出日本IAS患者基因型的三个特点：①DR4是IAS的主要易感基因；②DRB1*0406基因型患者IAS发生风险高；③DR4B1链中Glu74对于患者体内IAA抗体的形成极为重要，同时Ser37亦有助于抗体的形成。另一项有关日本IAS患者HLA相关基因的筛查显示，所有患者均携带HLA-DRB1*0406等位基因[7,8]，但亦有DRB1*0401及DRB1*0407阳性的个案报道[9,10]。我国仅1例作了相关基因检测为DRB1*0406阳性[11]。这些结果提示HLA-DRB1*0406可能是IAS发病的主要遗传易感基因。

含巯基药物包括他巴唑、巯甲丙脯酸、谷胱甘肽、丙基巯嘧啶、吡硫醇、卡托普利、青霉胺、亚胺培南以及卡比马唑等。多数学者[12,13]认为，含巯基药物能够与胰岛素分子的二硫键相互作用，使内源性胰岛素发生变构——二硫键断裂，改变了胰岛素分子的免疫原型，从而触发免疫反应，产生IAA。日本的调查[2]显示甲巯咪唑(methimazole，MTZ)和Graves病是IAS发病的主要诱因，除日本之外的东亚10例报道中，7例有Graves病并服用MTZ。2012年国内回顾性比较研究结果[6]显示，国内IAS病例多数合并有Graves病(6/9～24/40)，且多为服用MTZ后诱发(6/6～22/24)，少数(1/9～2/40)合并风湿系统疾病，包括强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、硬皮病等；日本病例中43.7%(86/197)曾服用含巯基药物，22.3%(44/197)合并Graves病并应用MTZ；非亚洲人群34.5%(20/58)合并风湿或血液系统疾病，包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、良性单克隆丙种球蛋白病、多发性骨髓瘤等，5.2%(3/58)合并甲亢，3.4%(2/58)应用卡比马唑。上述结果提示，自身免疫缺陷和服用含巯基的药物是IAS的重要诱发因素。此外，某些非巯基化合物也可能诱发IAS，如类固醇、D860、α-干扰素及中药骨刺消增丸[14]等，其发生机制还不清楚。

表1 日本IAS患者基因型分析

IAA的出现是IAS发病的关键，IAA分为多克隆型和单克隆型。研究数据包括日本、中国、韩国在内的东亚地区以多克隆型为主[1]，非亚洲地区以单克隆型为主[3]，抗体的异质性提示不同人群的IAS存在不同的发病机制。IAS患者的IAA不同于外源性胰岛素产生的抗体，Scatchard分析法结果显示IAS患者的IAA具有低亲和力和高结合容量的特点[15]，这些抗体在血清中与自身胰岛素大量结合。进食刺激分泌的胰岛素因与IAA结合，故不能发挥其生理效应，于是血糖显著升高，进一步刺激了胰岛β细胞分泌胰岛素，因而血中产生大量与抗体结合的胰岛素。同时，和IAA的结合也阻止了胰岛素的降解，从而扩大了血清胰岛素“储存池”。数小时后，患者血糖水平恢复正常，胰岛素分泌减少，游离胰岛素的减少使体内游离胰岛素和IAA结合的胰岛素间的平衡被打破。再加上IAA亲和力低，胰岛素-IAA复合物发生解离，大量游离胰岛素释放入血，显示出胰岛素的生物活性，而此时血糖已经恢复正常，这种胰岛素不按机体需要释放则引起低血糖。同时，由于存在胰岛细胞增生肥大，低血糖对胰岛细胞分泌胰岛素的反馈抑制作用减弱，致使血糖低于正常时仍有内源性胰岛素分泌，进一步加重低血糖。IAS发病机制目前仍有许多环节处于未知及假说阶段，需要研究进一步揭示和证实。

IAS的临床特点

1. 临床表现

患者多以反复发生的典型或较严重的自发性低血糖就诊。发作时血糖多低于2.8mmol/L。最初以头痛、焦虑、饥饿感等副交感神经兴奋症状为主，进而血糖降低，表现为出汗、震颤、心悸、乏力、皮肤苍白等交感神经兴奋症状。若血糖进一步下降，可导致低血糖休克或昏迷。患者常表现为空腹低血糖或餐后反应性低血糖。也有一部分患者出现低血糖的时间不规律，尤其病程较长、年龄较大者，可表现为无症状性低血糖，以昏迷为首发症状，临床上较难识别，误诊率较高。此外，IAS患者常合并有Graves病、系统性红斑狼疮、黑棘皮病等自身免疫性疾病，且大部分患者有服用诱发IAS的药物史，这些均为临床上与其他疾病相鉴别的特点。

2. 辅助检查

血液中IRI常＞100mU/L，当＞1000mU/L时需高度怀疑IAS；C肽浓度亦升高，但浓度要远低于胰岛素浓度，即所谓的胰岛素和C肽“分离现象”；在从未使用外源性胰岛素的情况下，血液中可存在高滴度IAA，表现为低亲和力和高结合容量；对于应用胰岛素治疗的糖尿病患者，可表现为反复夜间及凌晨低血糖，餐后表现为正常或较高血糖水平，且停用胰岛素无改善；患者行OGTT时可以呈糖耐量减低甚至糖尿病和/或诱发低血糖[15,16]。

IAS的诊断

1. IAS的诊断标准

(1)有典型的自发性低血糖症状。

(2)发作时血糖水平＜2.8mmol/L。

(3)尽管从未接受过胰岛素治疗，但血中存在IAA，且活性增高。

(4)放射免疫法测血浆总免疫反应性胰岛素显着增高。

(5)偶有糖尿病症状或尿糖。

(6)病理组织学上可见到胰腺增生或多型胰岛组织，可能与长期刺激胰岛β细胞分泌胰岛素有关。

(7)排除胰岛素瘤及其他原因导致的低血糖。

IAS为自身免疫性疾病，当低血糖患者在没有用过任何胰岛素制剂而检查发现IAA明显升高是确诊本病的关键之一。而IAA亦可见于外源性胰岛素治疗前的1型糖尿病、多内分泌腺病患者和2%献血者中，这些人群中自身抗体产生的触发因素不明，自身抗体的水平较低，因而无相关的低血糖症状。

2. IAS的鉴别诊断

本病是比较少见的引起低血糖反应的疾病，容易误诊和漏诊，临床上需与以下疾病鉴别：

2.1 胰岛细胞瘤 是高胰岛素血症性低血糖最常见的病因，故低血糖患者发现胰岛素水平显著升高，很容易想到胰岛细胞瘤，文献中就有少数患者曾被误诊为胰岛素瘤而行手术探查。主要鉴别点：①胰岛素瘤低血糖多发生于空腹时，IAS空腹和餐后均可发生；②除自身免疫性低血糖外，其余原因所致的低血糖，血清胰岛素浓度均不会超过正常的10倍，IAS患者的血清胰岛素浓度呈特征性的异常升高，明显高于胰岛素瘤患者，大于1000mU/L时常提示IAS；③影像学检查胰岛素瘤常有占位表现，IAS则无占位表现。当患者出现反复低血糖发作而又无胰腺占位性病变时，一定要考虑到IAS的可能。

2.2 B型胰岛素抵抗 也可表现为顽固的低血糖发作并伴发自身免疫性疾病。以下几点可与IAS鉴别：①该病好发于中年黑人女性；②常伴难以控制的高血糖、严重胰岛素抵抗、黑棘皮病和雄性化表现；③低血糖多发生于空腹时，餐后低血糖少见；④胰岛素升高幅度小于IAS；⑤IAA呈阴性而胰岛素受体抗体阳性；⑥治疗常需大剂量糖皮质激素治疗低血糖、大剂量胰岛素治疗高血糖，且预后差、死亡率高[3]。

2.3 糖耐量受损或早期糖尿病 IAS在发作期间，除低血糖外还可出现糖耐量受损，餐后血糖高于正常，出现尿糖，可能被误诊为早期糖尿病。早期糖尿病患者胰岛素释放延迟，可出现类似IAS的迟发反应性低血糖，但胰岛素基础水平不高，C肽水平和胰岛素水平相一致，IAA阴性，多有糖尿病家族史，且多有超重或肥胖。IAS患者和早期2型糖尿病、肥胖者的胰岛素抵抗不同，前者主要是由于存在胰岛素抗体，空腹血糖正常或偏低，甚至可出现低血糖，而后者主要由于外周组织对胰岛素的敏感性降低，空腹胰岛素水平一般无IAS如此之高，空腹血糖水平正常或偏高。

2.4 其他 IAS也需与曾接受外源性胰岛素治疗IAA阳性者鉴别，IAS者的IAA多呈明显低亲和力和高结合容量[17,18]，外源胰岛素所致抗体的滴度相对较低，随时间延长会逐渐下降，有自愈倾向，不会造成反复低血糖[6]。

IAS的治疗及预后

IAS患者多数预后良好，病程呈自限性经过，80%的患者1～3个月内可自行缓解。IAS的一般治疗需给予少量、多餐、低糖、高蛋白和高纤维饮食。有诱因者要首先停用他巴唑、巯丙酰甘氨酸类等含有巯基的药物。去除诱因后，大多数患者低血糖发作会逐渐减少、减轻，数月后消失，但再次使用该药又可诱发本病，故禁止再次使用此类药物。患者尽管可能有胰岛细胞增生，但目前不主张手术治疗。低血糖发作时应对症治疗，可静注葡萄糖或肌注胰高血糖素。α-糖苷酶抑制剂能够抑制葡萄糖吸收，减少对胰岛素分泌的刺激，对缓解IAS患者餐后低血糖有作用。偶见自然缓解迁延者，可用糖皮质激素。IAS对糖皮质激素反应敏感，小剂量使用(30mg/d)即可控制病情及加速病情缓解。少数严重的反复低血糖昏迷病例需应用糖皮质激素、免疫抑制剂，必要时血浆置换治疗。

IAS是一种临床上少见的自身免疫性疾病，现有的研究资料提示与某些遗传易感基因、药物以及自身免疫缺陷等因素密切相关，其完整的发病机制还有待进一步研究阐明。由于IAS临床上少见，其处理措施与其他低血糖症有很大区别，因此在临床工作中遇到低血糖患者尤其是自发性低血糖患者时，应注意与IAS鉴别，减少误诊和漏诊，及时诊断和处理，减少患者的痛苦和死亡风险。

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