缬沙坦联合泼尼松、吗替麦考酚酯治疗小儿难治性肾病综合征的近期疗效观察

李琳霞 赵琳 李艳红 谢怀平 吴洁

肾病综合征是儿童常见肾脏疾病，包括大量蛋白尿、低蛋白血症、水肿及高脂血症[1]。其中大量蛋白尿是其最基本特征，如何减少尿蛋白是治疗的关键之一，现临床上主要依赖于糖皮质激素，但由于激素依赖、激素耐药抵抗而导致效果变差或反复发作成为难治性肾病综合征（RNS），目前儿童难治性肾病综合征的治疗国内外多采用大剂量激素或环磷酰胺治疗，合并应用免疫抑制剂如环孢素A、吗替麦考酚酯（MMF）等[2-8]。大量研究已经证实，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂能够减少非糖尿病肾病患者蛋白尿，有效保护肾功能，本研究通过前瞻性随机对照研究，参考既往文献[7-10]予对照组优选了副作用相对较小的免疫抑制剂MMF联用泼尼松来进行观察，治疗组在此基础上加用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂缬沙坦（80 mg/粒，北京诺华制药有限公司）治疗，比较RNS患儿治疗效果，观察到治疗组患儿尿蛋白转阴率明显增加，近期达到完全缓解、显著缓解率、总有效率显著优于对照组（P<0.05），血浆白蛋白从治疗后2个月开始显著增高，无明显不良反应，取得较好临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2010年1月-2013年1月本科收治的54例难治性肾病综合征患儿。诊断标准：依据2001年小儿肾小球疾病临床分类中根据糖皮质激素反应分为激素依赖型（40例）、激素耐药型（14例）[1]，而纳入临床难治性肾病综合征诊断标准，其中24例为单纯性肾病，24例为肾炎性肾病，6例为紫癜性肾炎肾病。34例行肾穿刺活检，病理结果为微小病变18例、系膜增生性肾炎11例、膜性肾病3例、局灶节段性肾小球硬化2例。按2：1随机分为两组，治疗组36例，男23例，女13例，年龄4~12岁，平均8.4岁，其中15例并发有高血压，14例合并轻度肾功能不全，24 h尿蛋白定量3.7~6.5 g。对照组18例，男11例，女7例，年龄3~15岁，平均7.9岁，6例并发高血压，6例合并轻度肾功能不全，24 h尿蛋白定量3.5~7.3g。两组患儿临床一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法 对照组采用泼尼松片2.0 mg/（kg·d）口服治疗4周，尿蛋白转阴后泼尼松片按每周减用5~10 mg隔日口服，并联用吗替麦考酚酯（250 mg/粒，海罗氏制药有限公司生产），吗替麦考酚酯（MMF）25 mg/（kg·d）分两次口服，整个疗程为12周，观察组中患儿合并高血压者，给予加用苯磺酸氨氯地平（5 mg/粒，辉瑞制药有限公司制造）2.5 mg或5 mg/d。治疗组在对照组治疗方案基础上，不管患儿是否合并高血压，均加用缬沙坦（80 mg/粒，北京诺华制药有限公司），给予7岁以下40 mg/d，7岁以上80 mg/d联合进行治疗。两组患儿均根据其病情适当给予利尿、抗凝、抗感染，控制其并发症等对症支持治疗，每周检测尿常规，每月检测1次24 h尿蛋白定量、血清肌酐、尿素氮和肝功能，对比观察两组治疗效果。

1.3 疗效判断 参照2003年全国肾脏病诊断与治疗及疗效标准专题讨论纪要NS疗效评定标准：（1）完全缓解：多次测定蛋白尿阴性，尿蛋白定量≤0.2 g/24 h，血白蛋白正常或接近正常（血白蛋白≥35 g/L），肾功能正常、肾病综合征表现完全消除。（2）显著缓解：多次测定尿蛋白定量<1 g/24 h，血白蛋白显著改善，肾功能正常或接近正常。（3）部分缓解：多次测定尿蛋白有所减轻，尿蛋白定量<3 g/24 h，血白蛋白有改善，肾功能好转。（4）无效：尿蛋白及血白蛋白与治疗比较无大改变，肾病综合征临床表现未消除，肾功能无好转。有效=完全缓解+显著缓解+部分缓解[11]。

1.4 统计学处理 采用SPSS 13.0统计软件进行分析，计量资料以（±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 治疗组3个月后22例患儿完全缓解，8例显著缓解，4例部分缓解，2例无效，总有效率94.5%，完全缓解者尿蛋白转阴时间为10~28 d，平均（13.7±4.6）d，14例高血压患儿中有12例血压可降至140/90 mm Hg以下，对照组治疗3个月后有9例患儿完全缓解，2例显著缓解，4例部分缓解，3例无效，总有效率83.3%，完全缓解者尿蛋白转阴时间为12~40 d，平均（15.7±7.2）d，治疗组联合治疗2个月后血浆白蛋白较对照组显著升高，差异有统计学意义（P<0.05），治疗组完全缓解率、显著缓解率及总有效率均明显优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），详见表1、2。

表1 两组临床疗效比较 例（%）

表2 两组治疗前后血浆白蛋白比较（x-±s） g/L

2.2 不良反应 治疗过程中所有患者对MMF耐受性均较好，未出现外周白细胞和血小板下降，治疗组中正常血压患儿服用缬沙坦后血压未出现明显下降，有14例合并轻度肾功能不全者在治疗过程中有5例血肌酐基础水平偏高者出现一过性肌酐增高，但升高未超过30%，多在2周内复原，且动态监测血钾无明显升高，故未予以停用或减少缬沙坦剂量。

3 讨论

小儿肾病综合征最基本的临床特征为大量蛋白尿，这不仅是导致肾脏损伤的主要原因，也是促进肾脏疾病进展的一个独立危险因素，同时大量蛋白丢失，患儿免疫力下降，出现感染并发症概率增加。因此如何减少蛋白尿即成为治疗肾病综合征、延缓肾脏疾病进展的一个重要措施[2-8]。随着激素+免疫抑制剂广泛应用于肾病综合征的治疗，尤其是新型免疫抑制剂MMF广泛应用于临床，其副作用较小，通过其免疫抑制作用达到减轻肾小球免疫损伤、减少蛋白尿的目的，小儿难治性肾病综合征的预后已有明显的改观，尤其对病理类型表现为微小病变、轻度系膜增生性肾炎疗效尤佳[9-10]。本文中对照组使用泼尼松+吗替麦考酚酯联合治疗3个月后总有效率为83.3%，临床治疗效果尚可。治疗组在此基础之上加用缬沙坦治疗儿童难治性肾病综合征总有效率达到了94.5%，且达到完全缓解者要明显优于对照组，治疗2个月后血浆白蛋白即较对照组显著升高，要明显优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），取得了更好的临床效果。

研究证实血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）作为一种生长调节因子，能促进多种细胞生长因子的合成与释放，从而刺激系膜细胞和平滑肌细胞的肥大及增生。且其与肾内广泛分布的Ι型受体（AT1）结合，并激活AT1受体，可收缩肾小球动脉，导致肾血流量下降，肾小球毛细血管内压力升高，并影响细胞外基质的代谢，导致毛细血管挤压、闭塞、滤过面积减少，最终导致肾小球硬化，肾功能减退[11-16]。缬沙坦为AngⅡ受体拮抗剂（ARB），能特异性地拮抗其受体，达到拮抗AngⅡ的生物效应，如降压、改善脏器重塑等，目前其广泛应用于成人高血压及糖尿病肾病患者，其降尿蛋白的作用越来越受到人们的重视，主要机制包括：（1）系统血压降低可以减轻高血压对肾脏的损害，在一定范围内降低蛋白尿，本研究治疗组中14例合并高血压患儿中有12例通过服用缬沙坦血压可降至140/90 mm Hg以下，增加降尿蛋白作用；（2）扩张出球小动脉能力大于扩张入球小动脉能力，从而降低肾小球内压，通过牺牲肾小球滤过率而达到降低蛋白尿的作用；（3）通过改变肾小球尤其是基底膜的结构，降低其对尿蛋白的通透性，减少细胞外基质的合成，延缓肾小球的硬化，从而降低蛋白尿[11-16]。ARB对肾脏保护最显著的作用是降低肾小球内压，从而导致肾小球滤过率的降低，所以使用过程中可能出现一过性的肌酐水平增高，这属于正常现象，但笔者应严密监测肌酐及电解质变化情况，必要时予以减量或停药。本研究在治疗过程中有5例血肌酐基础水平偏高患儿在加用缬沙坦后出现一过性肌酐增高，但升高水平未超过30%，多在2周内复原，且动态监测血钾无明显升高，故未予以停用或减量缬沙坦剂量，3个月后观察均取得了良好的治疗效果。且相比经典肾脏保护药血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）来讲，药物不良反应发生率更低，如减少干咳、血管神经性水肿等并发症的发生。

综上所述，缬沙坦联合糖皮质激素及MMF对难治性肾病的临床近期疗效显著，患儿尿蛋白转阴率明显增加，本研究中患儿经治疗后达到完全缓解、显著缓解率更高，不良反应少，是治疗RNS的一种新方法，值得临床推广，但由于本组病例尚少，观察时间短，其远期疗效及不良反应尚需大样本研究及长期追踪验证。

[1]中华医学会儿科学分会肾脏病学组，姚勇，杨霁云，等.小儿肾小球疾病的临床分类、诊断及治疗[J].中华儿科杂志，2001，52（12）：45-48.

[2] Afzal K， Bagga A， Menon S，et al. Treatment with mycophenolate mofetil and prednisolone for steroid-dependent nephrotic syndrome[J].Pediatr Nephrol，2007，22（12）：2059-2065.

[3] Jang H R，Jung H W，Lee Y J，et al. Combination treatment with corticosteroid， cyclosporine A， and mycophenolate in refractory nephrotic syndrome[J].Clin Nephrol，2011，75（6）：511-517.

[4] Yi Z W，Wu X C，Xu H，et al.A prospective multicenter clinical control trial on treatment of refractory nephrotic syndrome with mycophenolate mofetil in children[J].Chinese Journal of Contemporary Pediatrics，2008， 10（5）：575-578.

[5]刘运广，林娜，李强，等.环磷酰胺连续冲击治疗壮族儿童难治性肾病综合征疗效及远期随访[J].实用儿科临床杂志，2006，21（18）：1260-1262.

[6]简珊，何艳燕，宋红梅，等.环孢素A治疗儿童难治性肾病综合征疗效观察[J].临床儿科杂志，2010，28（4）：330-333.

[7]易著文，吴小川，徐虹.吗替麦考酚酯治疗儿童难治性肾病综合征前瞻性多中心临床对照研究[J].中国当代儿科杂志，2008，10（5）：575-578.

[8]温月琴.儿童肾病综合征治疗现状及进展[J].中国医学创新，2013，6（8）：156-157.

[9]赵德安，毕凌云，杨达胜，等.吗替麦考酚酯治疗以蛋白尿为主的儿童紫癜性肾炎疗效观察[J].临床儿科杂志，2011，29（4）：328-330.

[10]叶晓华，杨青，林瑞霞，等.吗替麦考酚酯治疗小儿频复发肾病综合征的疗效观察[J].温州医科大学学报，2014，56（7）：528-532.

[11]叶任高，陈裕盛，方敬爱.肾脏病诊断与治疗及疗效标准专题讨论纪要[J].中国中西医结合肾病杂志，2003，4（6）：355-357.

[12] Fraune C， Lange S， Krebs C， et al. AT1 antagonism and renin inhibition in mice： pivotal role of targeting angiotensin II in chronic kidney disease[J].Am J Physiol Renal Physiol，2012，303（7）：F1037-F1048.

[13] Sabbah Z A， Mansoor A， Kaul U. Angiotensin receptor blockers-advantages of the new sartans[J].J Assoc Physicians India，2013，61（7）： 464-470.

[14]涂晓文，陈香美.阻断肾素血管紧张素系统对慢性肾脏疾病的治疗作用[J].中华肾脏病杂志，2006，22（1）：54-56.

[15]王力宁，姚丽.高血压性肾损害[J].中华肾脏病杂志，2005，21（10）：19-21.

[16]王振杰，寿先进.缬沙坦联合福辛普利治疗IgA肾病蛋白尿的疗效观察[J].中国医学创新，2010，7（2）：19-20.