基于PWM 思想的深度脑刺激波形成型方案

陈颖源，李会艳，王若凡，王 江，王法光

CHEN Yingyuan1,LI Huiyan2,WANG Ruofan1,WANG Jiang1,WANG Faguang3

1.天津大学 电气与自动化工程学院，天津300072

2.天津职业技术师范大学 自动化与电气工程学院，天津300222

3.温州市计量技术研究院，浙江 温州325001

1.School of Electrical Engineering＆Automation,Tianjin University,Tianjin 300072,China

2.School of Automation＆ Electrical Engineering,Tianjin University of Technology＆ Education,Tianjin 300222,China

3.Wenzhou Institute of Measurement Technology,Wenzhou,Zhejiang 325001,China

1 引言

近年来，深度脑刺激（Deep Brain Stimulation，DBS）逐渐成为国际上主流的帕金森病疗法之一[1-3]。DBS 疗法能缓解帕金森病的运动症状，减少多巴胺类药物用量，延缓药物副作用的出现，具有可调节，可逆，刺激灵活等优点[1-5]。目前临床上DBS 主要采用高频周期脉冲刺激方案，刺激参数一般为频率100～250 Hz，波宽200～400 μs。但是，由于帕金森病的发病机制和DBS 治疗帕金森病的机制并不明确，如何选择DBS 最优波形参数就变成了DBS应用的主要问题[4-5]。这里的最优指的是两个方面，第一，如何设置参数能让治疗效果最好；第二，如何在保证治疗效果的基础上使刺激能量达到最小[6-7]。

最近研究发现非传统DBS可能对帕金森病治疗有更好的效果。Foutz 等人发现采用周期等腰三角波和传统方波刺激效果相当，消耗能量减少[8]。Wongsarnpigoon等人研究了四种不同的刺激波形对哺乳动物轴突兴奋性的作用机制[9]。Feng 等人则运用遗传算法搜索非周期DBS 的参数[6-7]。相比传统的高频周期性脉冲，非传统DBS 可能带来的好处有：（1）降低了能量消耗，间接延长了电池寿命以及降低了手术风险；（2）由于刺激能量降低，刺激器对发病脑区周边区域的溢出性刺激减少，副作用降低；（3）非传统DBS 可能会避免周期性刺激带来的抗药性问题；（4）非传统DBS 可能会对一些周期性刺激无效的病人有效。基于这些研究，本文借用电机控制中的脉宽调制（Pulse Width Modulation，PWM）思想[10]，产生一系列类似PWM 的DBS 脉冲信号，探索新的DBS 刺激波形。

DBS 的波形越复杂，描述DBS 波形的参数就越多。非周期性DBS 的描述参数往往多达几十个，而最优参数的设定时间随参数个数成指数增加。Feng 等人利用遗传算法优化DBS 刺激参数，缩短了刺激器调节的时间[6-7]，但还是会消耗大量的时间和资源，因此最好的办法还是可以减少设置参数。本文研究发现类PWM DBS 可以将涉及能量消耗的参数减小到一个，可以大大缩短优化进程。

由于伦理要求和实验条件限制，目前对新型DBS的作用效果研究主要通过计算模型来进行。通过神经元模型进行调整和验证然后再进行实验研究，有利于降低实验成本，保障动物福利。因此，能复现帕金森病放电节律的神经元模型DBS 波形研究非常重要。本文采用Terman 等人提出的帕金森病网络模型[11-12]，该模型能够模拟帕金森病主要发病脑区（基底核和丘脑）的放电节律。因此利用此模型研究DBS 波形参数对于动物实验和实际应用具有现实的指导意义。

2 模型和方法

2.1 帕金森病网络模型

帕金森病的网络模型包含了四类神经元：丘脑底核（STN）神经元，苍白球外侧（GPe）神经元，苍白球内侧（GPi）神经元。和丘脑（TC）中继神经元。根据文献[11-12]的描述，其膜电位可由以下微分方程组描述：

该模型为HH[13]类模型，模型中Cm为膜电容，vSn，vGe，vGi，vGi分别为STN，GPe，GPi 和TC 神经元的膜电位，ISn，IGe和IGi分别为相应神经元外加的输入电流，在实际的神经元中可以看成是来自于纹状体的投射电流。IL、INa、IK、IT、ICa和IAHP分别为相应神经元的漏电流，钠电流，钾电流，高阈值钙电流，钙电流和后超极化电流。仿真过程中具体参数设置可参考文献[12，14-15]，本文不再赘述。

ISM为皮层感觉运动区对丘脑的兴奋性电流输入，其表现为周期的或间歇随机的。皮层感觉运动区信号主要通过周期性脉冲模拟：

其中，ASM为方波信号的幅值，ρSM为方波信号的周期，DSM为每周期内方波信号的持续时间。

DBS 在STN 处加入，传统的DBS 采用高频周期脉冲的形式，表示如下：

其中ADBS为DBS 的幅值，PDBS为DBS 的周期，DDBS为每个刺激周期内刺激的持续时间。H(x)为阶跃函数。当x＞0 时，H(x)=1；当x＜0 时，H(x)=0。

一般来说，从α到β的突触电流可以用下式表示：

其中，α表示突触前神经元，β表示突触后神经元。在本文中，α和β取为GPe，GPi，STN 和TC。Eα→β为突触反电势，gα→β＞0 为最大突触电导。突触变量可用一阶微分方程表示如下：

其中H∞(v)是近似的阶跃函数。Aα和Bα是α神经元的突触控制变量。神经元具体的连接形式采用Terman提出的稀疏网络结构（图1）[15]。每个GPe 神经元抑制其相邻的两个GPe 神经元，并且抑制两个STN 神经元，两个受抑制的STN 神经元之间间隔了三个STN 神经元。STN 神经元兴奋其最近的GPe 神经元。STN 神经元之间没有网络连接。GPi神经元同时接受离其最近的GPe神经元的抑制性输入和STN 神经元的兴奋性输入。GPi神经元内部也没有连接。8 个GPi神经元分成两组，分别对两个TC 神经元传出抑制性电流。

图1 基底核及丘脑的稀疏网络连接结构

2.2 丘脑中继可靠性

图2 为典型的帕金森状态下丘脑中继神经元的放电模式。图2 底部画出了皮层感觉运动区对丘脑的输入，用周期性脉冲表示。

图2 帕金森状态下丘脑神经元的放电特征

（1）正常放电，一个皮层感觉运动区的输入脉冲对应一个放电。

（2）放电失败，输入脉冲下无放电。

（3）反弹放电，一个输入脉冲对应两个或两个以上放电（簇放电）。

在正常状态下，丘脑能够准确响应皮层感觉运动区的输入。而在帕金森状态下，正常放电减少，失败放电和反弹放电增加，丘脑对皮层感觉运动区信号的中继能力下降。因此，TC 细胞响应皮层感觉运动信号的中继可靠性可以通过正常放电个数与皮层感觉运动区输入脉冲个数的比值来表示[12，14-15]：

在正常状态时，可靠性接近100%。而在图2 中，由于反弹放电和放电失败的存在，放电的可靠性下降。当可靠性下降到一定程度时，就认为出现了帕金森状态的特征。因此，DBS 的目标就是要减少或消除放电失败和反弹放电[3，6-7，12，14-15]。

2.3 基于PWM 思想的DBS 调制方法

PWM 是对脉冲宽度进行调制的技术，它通过对一系列脉冲的宽度进行调制，来等效地获得所需要的波形（含形状和幅值）。PWM 技术的理论基础在于PWM 的面积等效原理[10]，即冲量相等而形状不同的窄脉冲加在具有惯性的环节上时，其效果基本相同。这里冲量是指窄脉冲的面积，所谓的效果基本相同是指环节的输出响应波形基本相同。由于PWM 波形生成比较简单，可以生成不同脉宽的刺激信号。本文利用了PWM 的面积等效原理，在正弦波的正半周生成与正弦波等效的等幅不等宽的方波脉冲（SPWM 波），并以此作为DBS 刺激加入到帕金森网络中，以改善DBS 的治疗效果。

具体产生方法如图3 所示。图中SPWM 的载波为幅值A2，周期P2的等腰三角波，调制波为幅值A1，周期P1的正弦波，且载波的频率比调制波高得多（即P1＜P2）。在调制波的正半周，当载波的幅值小于调制波的幅值时，SPWM 波输出高位信号Ud，当载波的幅值大于调制波的幅值时，SPWM 波输出为0，这样就在正弦调制波的半个周期内呈两边窄中间宽的一系列等幅不等宽的矩形波（图3）。在该设置下，SPWM 输出的等效正弦基波幅值Uo可由下式近似计算：

在本文中为计算方便取Ud=A2，则由式（7）可得：

因此调整调制波和载波的参数就可以获得期望的输出SPWM 波。

根据面积等效原理，SPWM 波和正弦半波等效，那么SPWM DBS 消耗的能量就和正弦波的面积有关。如果用单位时间内的平均电流作为能量指标，则SPWM DBS 的平均电流可通过下式计算：

式中T为DBS的刺激时间，令T=NP1+ΔT，N为正整数，表示在整个刺激时间内包含的正弦调制波周期数；ΔT为不完整周期的正弦波刺激时间。由于DBS只取正弦正半周的波形作为调制波，当t∈[nP1，(n+0.5)P1](n=0,1,…，∞)时，由式（8）可得U0=A1，当t∈[(n+0.5)P1，(n+1)P1]时，U0=0。式（9）可变为：

SPWM DBS 消耗的能量就由其正弦调制波的幅值A1唯一确定。这样就把能量优化计算简化到只有一个参数。

图3 单极性SPWM 控制方式波形

3 仿真结果

利用PWM 技术在正弦调制波的正半周生成SPWM DBS 波形并加在帕金森病网络模型上，考察其作用效果。仿真时间设置为4 s。根据波形参数的不同，可分为以下几种情况进行讨论：

（1）首先取国际上DBS 研究论文中常用的周期性脉冲DBS参数[3，6-7，12]ADBS=200 pA，DDBS=0.6 ms，ρDBS=6 ms，其平均电流为〈IDBS〉=20（pA/μm2）。然后取一组与该周期性脉冲DBS 能量等效的SPWM DBS，依据式（11）计算可得A1=20π ≈62.82(pA/μm2)。为仿真方便余下参数选为P1=12，A2=200，P2=2。图4 为该SPWM DBS的作用效应，这里只画出其中1 s的放电。该组SPWM DBS 与其能量等效的周期性脉冲DBS（ADBS=200 pA，DDBS=0.6 ms，ρDBS=6 ms）作用效果相同[3，12]。图5 为SPWM DBS 和周期性脉冲DBS 的波形比较，可以发现由于正弦负半波的刺激设置为零，SPWM DBS 的波形比周期性DBS 更加集中，呈簇状排列。

（2）在以上SPWM DBS 的基础上减小DBS 的能量。根据式（9）令A1=20，P1=12，A2=200，P2=2，此时A1大约为上一种情况的三分之一，平均电流（能量）也减少为原来的三分之一。由图6（a）可以发现TC神经元的可靠性较高。继续减小A1时（A1=10，图6（b）），TC 中继神经元出现放电失败和反弹放电，响应能力开始降低。

图6（c），（d）分别为与图6（a），（b）能量等效的周期性脉冲DBS 刺激方案。该方案在参数ADBS=200 pA，DDBS=0.6 ms，ρDBS=6 ms 的基础上降低了占空比，分别取DDBS=0.2 ms 和DDBS=0.1 ms。其中DDBS=0.2 ms与A1=20 的SPWM DBS 等效，DDBS=0.1 ms 与A1=10的SPWM DBS 等效。当DDBS=0.2 ms 时TC 中继神经元的可靠性良好，但当DDBS=0.1 ms 时TC 中继神经元的可靠性下降。这说明SPWM DBS 和与其等效的周期性脉冲DBS 的作用效果是一致的。图7 为图6 对应的DBS 波形，可以发现SPWM DBS 的脉冲数比周期性DBS 多，但是其脉冲宽度，出现时间都和周期性脉冲不一致。这种不一致有利于降低神经元对刺激的适应性，因此也可能有利于降低周期性刺激带来的抗药性。

图4 帕金森神经网络在SPWM DBS 刺激下的效应，参数选取为A1=62，P1=12，A2=200，P2=2

图5 SPWM DBS 及其等效的周期性脉冲DBS 波形

（3）同时变化调制波幅值A1和载波幅值A2，在A1=20，P1=12，A2=30，P2=2 时帕金森病神经元网络活动如图8 所示。此时GPi 神经元完全被抑制（图8（e）），其对TC 细胞的抑制性输出几乎为0（图8（i）），TC神经元中继能力良好（图8（g））。在此基础上减小A1(A1=10)，从图8 右边几幅子图可以发现，STN，GPe 和GPi 呈现簇放电状态，GPi 输出呈现相位震荡状态。这些明显的帕金森病态特性破坏了TC 神经元的中继能力。A1=10，P1=12，A2=30，P2=2 这组参数形成的PWM DBS 并不能使TC 神经元的中继能力恢复正常。

图6 SPWM DBS 与在普通的周期性脉冲DBS 刺激效应比较，参数选取为P1=12，A2=200，P2=2

图7 SPWM DBS 波形及其等效的周期性DBS 波形比较

通过以上研究可以发现，在本文的参数设置下，SPWM DBS 的作用效应与与其能量等效的周期性脉冲DBS 对帕金森病神经元网络的作用效应是一致的。在影响SPWM DBS 的四个参数中，调制波幅值A1对帕金森病神经元网络的影响最大。这不仅是由于A1的变化使得SPWM DBS 的波形产生了变化，更重要的是A1决定了SPWM DBS 的输出能量。因为由式（11）可知，不管其他参数怎么变化，影响SPWM DBS 波形能量的参数只有一个，那就是A1。在仿真中也发现，A1减小到一定程度时，会使TC 神经元中继能力减弱，其他参数也会对帕金森病神经元网络的放电模式产生影响，但是作用不如A1，这说明DBS 刺激效果和刺激能量之间关系密切。因此，A1是影响SPWM DBS 效应的关键参数。这种设置的另一个好处就是为DBS 的能量优化提供了方便。在优化能量的时候，只需要在保证效果的前提下，尽量减小A1就可以了。这大大简化了优化时的计算量。

图8 帕金森神经网络在PWM 波刺激下的效应，参数选取为(a，c，e，g，i) A1=20，P1=12，A2=30，P2=2；（b，d，f，h，j）A1=10，P1=12，A2=30，P2=2

4 结束语

本文针对当前DBS 波形参数设置困难等问题，提出基于PWM 思想调制DBS 波形的方案，并通过帕金森网络模型对SPWM DBS 的作用效果进行了验证，发现SPWM DBS 和传统的周期性脉冲DBS 作用效果一致。和传统的周期性脉冲DBS 相比，本文提出的SPWM DBS 属于一种新的刺激方式，它具有以下优点：（1）相对于周期性DBS，SPWM DBS 的波形变化丰富，有利于降低神经元适应性对网络放电的影响，从而可能会减少由于周期性方波持续刺激造成的抗药性等问题；（2）SPWM DBS 的波形和传统的DBS 波形相区别，可能令对周期性DBS 无效的病人受益；（3）SPWM DBS 减少了刺激能量涉及的参数个数，为能量优化提供了方便。本文的研究为DBS 的参数设置提供了一种新的规则，也为临床上开发新型DBS 提供了参考。最后必须指出的是，由于DBS 输出主要为脉冲形式，PWM 技术为调制DBS脉冲提供了有效工具，本文仅提出了基于PWM 调制DBS 的思想并对SPWM DBS 的参数设置做了初步研究，在以后的工作中还需要详细研究不同调制方法产生的DBS 对帕金森病神经元网络的作用效应问题。

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