银杏叶制剂在心血管疾病中的应用进展*

★ 朱燕梅 黄玉珊 王秋林 (.成都医学院 成都6004;.井冈山大学医学院 江西吉安343000)

银杏叶系活血化瘀中药，从银杏叶中提取的有效药用成分主要为黄酮及萜内酯两大类生物活性物质，简称为银杏叶提取物(ginkgo biloba extract，EGb)，它具有清除氧自由基，降低脂质过氧化物的形成，提高抗氧化酶的活性;降低Ca2+内流，减少细胞内钙超载;舒张血管，改善微循环;调节血脂;抑制血小板活化因子(PAF)与其受体结合而减少血小板聚集，抗血栓形成等作用。在国内临床上，银杏叶制剂已被广泛用于心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)的治疗，包括高血压、高脂血症、动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)、冠心病、病毒性心肌炎(virus myocarditis，VMC)以及心力衰竭(heart failure，HF)等。下文将综述其治疗心血管疾病的研究进展。

1 银杏叶制剂的质量标准

国际标准是按德国专利报道的EGb质量指标:银杏黄铜苷含量为20%～30%(通常为22%～26%)，银杏苦内酯A、B、C和J的总量为2.5%～4.6%，白果内酯为2%～4%，烷基酚类小于1.0×10-5(通常小于1.0×10-6)，鞣质类物质原花色素小于10%［1］。

国内标准是按2010年中华人民共和国药典标准:总黄酮醇苷含量应≧24.0%，总萜类内脂含量应≧6.0%，槲皮素峰面积/山奈酚峰面积≧0.7，异鼠李素峰面积/槲皮素峰面积≧0.1，芦丁含量≦4.0%，游离槲皮素含量≦0.5%，游离山奈酚含量≦0.5%，游离异鼠李素含量≦0.2%。

2 银杏叶制剂对心血管系统的药理作用

2.1 清除自由基、抗氧化作用 Liebgott等［2］报道:EGb的黄铜苷类和萜烯内酯类能协同清除氧自由基，防止其产生的过氧化损伤。郭潇等［3］在观察银杏达莫对兔心肌缺血再灌注损伤内皮细胞的影响时发现:银杏达莫对内皮细胞的保护作用是通过有效地清除氧自由基，减少心肌脂质过氧化物丙二醛(MDA)的形成、提高血清NO含量而达到的。在利用氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)诱导原代培养的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)氧化损伤中给予EGb预处理，发现EGb可抑制活性氧簇(ROS)的产生，且呈浓度依赖性;同时增加超氧化物歧化酶(SOD)及内皮型一氧化碳合酶(eNOS)的活性［4］。严丽荣等［5］给予老年心血管病患者口服银杏叶片治疗8周后发现，MDA含量明显下降、NO含量上升，SOD与GSH-px的活性则大幅度上升。综上所述:EGb可有效地清除细胞中的氧自由基，降低脂质过氧化物的形成，增加抗氧化酶的活性而发挥抗氧化作用。

2.2 钙离子超载 Hsiu-Chung［4］等选用ox-LDL作为刺激物作用于体外培养的HUVEC时发现:ox-LDL可诱导细胞内Ca2+浓度水平明显上升，而抗氧化剂EGb可抑制ox-LDL诱导的细胞内钙超载，在细胞氧化损伤中具有一定的保护效应。

2.3 抑制血小板活化因子、抗血栓作用 大量研究证明:银杏内酯具有较强的抗PAF活性，是一种天然的PAF拮抗剂，能通过抑制PAF与其受体结合达到破坏PAF的作用，最终减少血小板的聚集。因此，银杏内酯能降低血液粘度，减少血栓的形成。

2.4 促进血液循环 研究表明，NO的舒血管作用主要是通过激活鸟苷酸环化酶，继而产生环磷鸟苷(cGMP)而发挥的。有研究［6］发现:超氧阴离子可阻断NO的舒血管作用，而SOD则可增强其舒血管作用。EGb有清除氧自由基及增加SOD活性的能力，因此，EGb能增强NO的舒血管作用。动物实验还发现黄酮类化合物对血管的舒张作用可能主要是通过抑制内皮素而发挥的［7］。

2.5 调节血管内皮及血管平滑肌细胞增殖 研究表明，银杏叶制剂中的有效成分槲皮素可抑制人微血管内皮细胞、HUVEC的生长以及牛主动脉内皮细胞的生长、增殖和迁移［8、9］。张荣怀等［10］发现，感染人巨细胞病毒后能促进体外培养的HUVEC增殖，而EGb则可抑制由人巨细胞病毒感染引起的内皮细胞增殖。而王玉英等［11］等对体外培养的HUVEC的研究发现:EGb能促进HUVEC增殖，且具有剂量依赖性，同时发现这种作用与EGb的抗氧化活性和清除自由基活性密切相关。因此，EGb对内皮细胞增殖即有促进作用，也有抑制作用;而这种调节作用的机制还有待进一步的研究。

血管平滑肌细胞(VSMC)增殖是AS形成及经皮腔内冠状动脉介入治疗(PCI)后再狭窄重要原因［12］，研究发现，过氧化氢能促进VSMC的增殖，并具有剂量依赖性，而EGb对过氧化氢诱导VSMC增殖的抑制作用也呈剂量依赖性［13］。

3 银杏叶制剂在心血管疾病中的应用

3.1 冠心病 大量临床证据表明，银杏叶制剂能有效改善冠心病心绞痛的主要临床表现及心电图的缺血性改变。任松峰等［14］将80例心绞痛患者随机分为治疗组40例和对照组40例，两组均给予常规药物治疗，治疗组加用舒血宁注射液20mL加入葡萄糖溶液中静滴，1次/d，14d为一疗程，两组均治疗1个疗程。结果显示:治疗组临床疗效显效18例，有效20例，无效2例，总有效率95.0%，心电图变化显效12例，有效19例，无效9例，总有效率77.5%;对照组临床疗效显效12例，有效18例，无效10例，总有效率75.0%，心电图变化显效7例，有效13例，无效20例，总有效率50.0%;治疗组血流指标变化较对照组明显，且两组均无不良反应。表明舒血宁注射液联合常规药物治疗能显著提高心绞痛的治疗效果，明显改善心电图以及血流指标。

苏敏等［15］将银杏达莫注射液用于治疗42例不稳定性心绞痛患者的治疗，1次/d，2周为一疗程，观察其临床疗效及心电图的变化。结果发现，在常规治疗基础上加用银杏达莫注射液治疗不稳定性心绞痛的疗效显著，可明显改善心电图，减少其发生急性心肌梗死或死亡的几率。

3.2 高血压 王彩云等［16］将152例老年轻中度高血压患者随机分为对照组76例和治疗组76例。两组均给予缬沙坦胶囊治疗，治疗组加服银杏叶片(每次2片，每日3次)，疗程均为6个月。结果显示:治疗组显效45例，有效24例，无效7例，总有效率为91.00%;对照组显效42例，有效21例，无效13例，总有效率为83.00%。

牛彩琴等［17］经颈静脉注射银杏达莫注射液(GLED)加左旋硝基精氨酸(NOS抑制剂)或降血压药，观察它们对GLED降压作用的影响。结果显示:降血压药对GLED的降压作用无明显影响，而左旋硝基精氨酸则能明显减弱其降压作用。提示GLED的降压作用与内皮释放的NO有关。洪燕等［18］将130例老年高血压患者随机分为银杏叶滴丸联合苯磺酸氨氯地平治疗(联合治疗)组及单用苯磺酸氨氯地平治疗(常规治疗)组，并设60例健康对照组，治疗组连续用药12周后观察血压、血脂及血浆sDR4、sDR5水平的变化。结果显示:与常规治疗组比较，联合治疗组在血脂及sDR4、sDR5水平上下降更显著，在血压水平上无显著差异。因此，血浆sDR4、sDR5的水平可能在老年高血压患者心肌细胞凋亡的发生、发展过程中起重要作用，而银杏叶滴丸不仅有益于老年高血压患者的降压、降脂治疗，还可改善其心肌细胞凋亡进而在改善高血压左室重构方面发挥重要作用。

3.3 动脉粥样硬化 王丽萍等［19］将102例颈AS患者随机分为治疗组(50例)和阳性对照组(52例)，治疗组给予银杏叶片(40mg/次，3次/d)治疗，阳性对照组给予阿伐他汀(晨起口服，10mg/d)治疗。结果显示:治疗组治疗3个月血脂水平开始下降，阳性对照组治疗1个月血脂水平即开始下降;两组均于治疗6个月后颈动脉内-中膜厚度较治疗前明显变薄。说明银杏叶片能有效降低AS患者的血脂水平，且能显著改善其内皮功能。郭钦建等［20］将68例老年颈AS斑块合并脑梗死患者随机分为观察组(35例)和对照组(33例)，两组均用辛伐他汀治疗，观察组加用银杏叶片(1片/次，3次/d)，治疗6个月。结果显示:观察组在6个月后颈AS斑块定量下降明显优于对照组。

3.4 高脂血症 周翠新［21］将66例高血脂患者随机分为观察组(33例)和对照组(33例)，观察组给予银杏叶胶囊治疗(2粒/次，3次/天)，对照组采用辛伐他汀片治疗(10mg，晚饭后顿服)，疗程均为8周。结果显示:观察组显效19例，有效9例，无效5例，总有效率84.85%;对照组显效17例，有效10例，无效6例，总有效率81.82%，且两组均无严重副作用。朱中杰［22］用银杏叶胶囊治疗高脂血症患者临床对照研究中发现，银杏叶胶囊能降低总胆固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白的水平，而增加高密度脂蛋白的含量。

3.5 病毒性心肌炎 靳建宏等［23］将272例急性VMC患者随机分为治疗组(136例)和对照组(136例)，在一般治疗的基础上，治疗组给予舒血宁注射液20ml静滴，一日一次，10d为一疗程;对照组则给予安慰剂静滴，两组均连续治疗2个疗程。结果显示:治疗组临床治愈84例，显效21例，有效19例，无效9例，随访3月复发率为7.14%;对照组临床治愈65例，显效29例，有效20例，无效20例，随访3月复发率为18.46%;在纠正乏力、气短症状，纠正异常心电图，改善心功能，降低血清肌钙蛋白I及C反应蛋白等方面，治疗组均显著优于对照组。表明舒血宁注射液可以提高急性VMC患者的治疗效果，降低复发。而王伟等［24-26］在小鼠实验中也发现:EGb能降低VMC的死亡率，改善心肌缺血，减轻心肌炎症;潘晓波［26］还发现EGb作用于VMC小鼠后可降低TGF-β1、Smad3的表达量而影响TGF-β1-Smad3信号通路的活性，进而达到改善心肌炎的作用。

3.6 心力衰竭 Yang［27］对60例慢性充血性HF患者在常规抗HF治疗基础上服用美托洛尔加银杏叶胶囊(1粒/次，3次/d)，美托洛尔首剂6.25mg，2次/d，以后每周递增12.5mg，检测治疗前及治疗后3、6个月的心功能指标。结果显示:治疗6个月后显效25例，有效27例，无效8例，总有效率86.67%，治疗前心功能Ⅱ级32例，治疗3个月后减少为19例，治疗6个月后减少为14例，6min步行实验较治疗前明显改善，且无一例发生猝死和心衰加重死亡。因此，美托洛尔联合银杏叶胶囊可以有效改善HF病人的心功能，减轻心衰表现。

郑定逸［28］等报道，将80例老年冠心病HF患者随机分两组，两组均给予常规药物治疗，治疗组加用舒血宁注射液。结果治疗组在临床疗效、心功能各项指标以及血浆BNP水平上的改善较对照组明显。

4 展望

以上临床研究表明，银杏叶制剂对多种CVD都有较好的临床疗效;也从临床上证实了其清除氧自由基、抗氧化，改善心血管微循环功能，调节血脂，抗血小板、降低血液粘度等作用。中国已进入人口老龄化阶段，而CVD则严重影响着老年人的身体健康和生活质量。虽然银杏叶制剂广泛用于临床CVD的治疗，可对银杏叶制剂的临床研究都局限于小样本、单点研究，且大部分随机对照研究的随机方式不明，因此大大降低了这些临床研究的可信度。所以，以后对银杏叶制剂的临床研究应该进行多中心、大规模的临床试验，致力于探索其临床应用的标准性、规范性，为CVD患者带来更多的福音。

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