细胞因子信号转导抑制因子（SOCS）与免疫调节

黄元兰1 闫伟1 付兆强1 邓安梅2★

·综述·

细胞因子信号转导抑制因子（SOCS）与免疫调节

黄元兰1 闫伟1 付兆强1 邓安梅2★

细胞因子信号转导抑制因子（suppressor of cytokine signaling，SOCS）是一类可由多种细胞因子诱导产生，又能通过多种途径对细胞因子的信号转导进行负向调节的蛋白质分子。众多研究发现SOCS蛋白家族是一个非常重要的可以负向调节JAK/STAT信号通路的分子家族。本文将着重阐述介绍SOCS家族在炎症和自身免疫性疾病中的作用。

SOCS；固有免疫；炎症

细胞因子在骨髓细胞及淋巴细胞的发育、分化以及发挥功能等几个方面起着重要的作用。如白介素、干扰素以及造血生长因子等能活化JAK的信号转导以及促进STAT通路的转录［1-2］。在JAK/STAT信号通路中，细胞因子的结合可以导致受体的低聚反应从而启动JAK激酶（JAK1，JAK2，JAK3以及Tyk2）的活化。而CIS/SOCS（细胞因子信号通路阻抑蛋白家族）是其中重要的调节细胞因子信号通路的蛋白质家族［3-5］。CIS是这个家族中第一个被发现的细胞因子诱导的含有SH2区域的蛋白成员［6］，研究者认为CIS是由EPO（红细胞生成素）诱导出来的具有调节早期基因功能的分子。报导指出CIS是STAT5信号通路的负反馈调节因子，它可以通路其SH2结构区与细胞因子受体的磷酸氨基酸残基结合，从而掩盖STAT5的结合位点。已有CIS转基因小鼠的体内实验指出，CIS是一个非常特异的STAT5的负向调节因子［7］。这个家族的第二个成员是由3个不同的研究小组通过不同的方法验证到，并为之命名SOCS1（细胞因子信号通路阻抑蛋白1）或JAB（JAK结合蛋白）［3，8-9］。研究指出该SOCS1分子可以与JAK激酶相结合进而极强地抑制JAK酪氨酸激酶的活性。与此同时，众多的研究发现SOCS蛋白家族是一个非常重要的可以负向调节JAK/STAT信号通路的分子家族。除此之外，最新的基因缺陷小鼠研究还指出SOCS蛋白家族在免疫功能、动脉粥样硬化、代谢性疾病以及肿瘤中也起着的调控作用［10-16］。本文将着重阐述介绍SOCS（细胞因子信号抑制蛋白）家族与炎症和自身免疫之间的相互作用。

1　CIS/SOCS家族

CIS/SOCS家族是一组胞内蛋白，是由细胞分泌产生却能反馈性抑制细胞因子信号转导的负向调节因子。该家族由8个成员所组成：分别是CIS、SOCS1、SOCS2、SOCS3、SOCS4、SOCS5、SOCS6和SOCS7。它们有着相似的结构，都包括中央的SH2结构域，长度和序列可变的氨基端结合区以及称之为SOCS盒含有约40个氨基酸残基的羧基端保守序列即CH结构域［17］。Yasukawa［18］等指出SOCS1和SOCS3都可以通过KIR（N-未端的激酶抑制结构）直接抑制JAK酪氨酸激酶的活性。Sasaki［19］等指出SOCS3结构中SH2区域对JAK激酶的活化没有很高的亲和力，而反过来，SOCS3蛋白中的KIR（激酶抑制结构）却与JAK2有着较高的亲和力。SOCS3相结合的受体可以活化STAT3，因此SOCS3对STAT3有着较为特异的抑制作用，此外，在受到IL-12活化后，SOCS3还能抑制STAT4的活性［20］。SOCS1和SOCS3不仅可以抑制STAT活性，还能抑制其它信号通路，如Ras/ERK，以及PI3K从而影响细胞的增殖、分化和凋亡等［20］。经细胞因子或生长因子刺激后，SOCS3酪氨基酸磷酸化，而Y221受到磷酸化的SOCS3作用可以与P120-RasGAP相互作用，从而促进了ERK的活化。虽然SOCS蛋白可以抑制生长因子的反应性，然而经磷酸化SOCS3却能通过Ras通路保证细胞的存活以及增殖［21］。

2　SOCS与炎症的关系

2.1SOCS1与组织炎症

SOCS1是机体炎症反应的重要调节因子。早期正常的小鼠将SOCS1敲除3周后可发现生长停滞及死亡现象，同时出现外周T细胞的活化，肝脏的坏死以及主要器官中巨噬细胞的浸润［22］。此外Alexander等研究指出SOCS1敲除小鼠对IFNγ信号通路出现了高敏反应从而导致小鼠出现炎症继而死亡。如果SOCS-/-小鼠中的IFNγ基因或是IFNγ受体基因缺失的话，则新生小鼠的死亡率则会大大降低［22］。Tanaka等［23］通过分析T细胞特异性SOCS1敲除小鼠实验证实SOCS1是一个极为重要的T细胞负向调节因子。经特异性敲除的小鼠出现了各种炎症性疾病以及IFNγ水平的高表达。此外，还有报导指出SOCS1可以通过调节固有免疫细胞和非免疫细胞来抑制炎症反应。Torisu等通过研究肝脏特异性SOCS1敲除小鼠发现肝细胞中SOCS1基因的缺失可以促进凋亡信号通路的活化（包括STAT1和JNK信号通路）从而引起ConA（伴刀豆球蛋白A）诱导的肝炎［24］。NKT细胞中SOCS1基因的缺失可以出现Ⅰ型NKT细胞的大量减少，Ⅱ型NKT细胞的增多从而引起ConA（伴刀豆球蛋白A）诱导的肝炎。然而SOCS1缺失小鼠中Ⅰ型NKT细胞与Ⅱ型NKT细胞之间产平衡机制则有待研究和阐述。除此之外，研究还发现巨噬细胞中SOCS1缺失可引起机体对LPS的高度反应性［25］，DC细胞SOCS1缺失可以促进Th1细胞的超活化从而引起狼疮样自身免疫性疾病以及抗肿瘤免疫反应［26-27］。Chinen等［10］指出SOCS1通过调节抑制前列腺素E-2（PGE2）介导的DC以及巨噬细胞从而在肠道免疫平衡中起着重要的作用。研究指出SOCS1/Rag2敲除的新生小鼠虽然不会立即死亡，但是在其2～6个月之后就会出现严重的结肠炎，析其原因主要是由于PGE-2介导的抗炎性机能的损伤。有报导指出PGE2能通过C-Fos来抑制NF-κB的活化从而阻抑了TLR信号通路［28］。而SOCS1缺失的DC细胞中该抑制系统受到损伤导致了STAT1的超活化。此外，还有报导指出SOCS1还参与了糖皮质激素介导的STAT1抑制机制［29-30］。

2.2SOCS1与感染

结核杆菌感染后SOCS1水平明显增高且其对IL-12的反应性降低从而引起巨噬细胞分泌IFN-λ的能力受损。在感染早期，巨噬细胞中表达的SOCS1以IFN-λ依赖的方式阻碍了结核杆菌的清除。而另一方面，非巨噬细胞中表达的SOCS1则保护机体使其免受感染诱导的炎症反应［31］。同样地，机体在受到刚地弓形虫感染后，SOCS1的表达也增高。丙型肝炎病毒核心蛋白能通过与Gc1qR补体受体相互作用从而启动SOCS1的表达［32］。以上这些研究都表明巨噬细胞经各种病毒感染后可以诱导SOCS1的表达进而抑制TLR信号通路，减少IL-12的分泌以及降低IFN-λ的反应性。这是各种病原微生物躲避宿主免疫一个重要的机制。

2.3SOCS3调节IL-6介导的抗炎和促炎反应

SOCS3在固有免疫炎症中的作用机制较为复杂。Yasukawa等［33］研究发现SOCS3缺陷小鼠巨噬细胞可以促进STAT3的抗炎效应从而减少炎症因子的产生从而能使小鼠不患内毒素血症。此外研究还发现巨噬细胞特异的SOCS3敲除小鼠可以降低IL-12的反应性从而更易患弓形虫病。SOCS3在抑制IL-6信号通路促进机体对控制刚地弓形虫感染的免疫反应中起着重要的作用［34］。研究还发现，造血细胞中SOCS3缺陷的小鼠在成长过程中更易患致命性炎症性疾病，并在关节中出现大面积的病理组织的改变以及IL-6表达的增高［35］。总得来说SOCS3对机体的炎症反应既可以发挥抗炎作用也具有促进炎症反应的效应，这种选择效应主要依赖于IL-6在机体中起着促炎或是抗炎作用。

3　SOCS与固有免疫

机体对病原微生物的免疫作用通常可以分为固有免疫与获得性免疫两种，而固有免疫则可以通过各种途径非特异性的防御各种入侵的病原体。TLR信号通路就可以在机体受到病原体入侵时启动自身的固有免疫反应从而清除相应的病原体。而这一作用机制应受到严密的调控以防止过度的炎症反应对机体造成的损伤。

3.1SOCS1与TLR信号通路

有研究表明，SOCS1缺陷小鼠对LPS呈现高反应性和敏感性从而导致肿瘤坏死因子（TNF）及IL-12的产生增高［36］。众所周知，IFN-λ是内毒素休克一个非常重要的调节因子。而在SOCS1敲除的小鼠中体内注射LPS后，发现自然杀伤细胞（NK细胞）及T细胞分泌IFN-λ急剧增加致小鼠发生内毒素休克［37］。另有研究报道［26，36，38］，SOCS1-/-小鼠中巨噬细胞，树突状细胞以及成纤维细胞与Toll样受体配体结合反应后分泌的促炎症因子如TNF，IL-12，IFN-λ以及NO水平增高。目前，对SOCS1抑制细胞因子产生分泌的机制也有了较多的报导和研究。如SOCS1可以直接作用于TLRNF-κB信号通路，它可以与NF-κB的亚基p65结合并促进p65的泛素化从而使p65降解。Mal是一类具有介导特定TLR功能的含有TIR结构域的衔接蛋白，Mansell等［39］采用基因转染技术发现SOCS1能对Mal信号进行调控，它通过与BTK激素相互作用，使Mal发生泛素化及酪氨酸磷酸化并促进Mal分子的降解，抑制了Mal依赖的p65磷酸化及NF-κB的活化最终起到抑制多种致炎性细胞因子的分泌。此外，SOCS1还能对MyD88非依赖的信号进行调控，它通过抑制JAK/STAT信号通路的活性来调节巨噬细胞的活化［40-41］。TRIF（TIR domain-containing adapter including INF-β）是另一个含有TIR结构域的衔接蛋白，它能特异性介导MyD88非依赖的信号途经。Toll受体通过该信号通路能活化NF-κB以及干扰素调节因子3（interferon regulator factor3，IRF3），从而诱导INF-β的表达促使机体产生免疫反应。而反过来，INF-β又能通过各种方式活化JAK/STAT1信号通路。

3.2SOCS3与TLR信号通路

IL-6是在众多炎症性疾病的发病过程中起重要作用的促炎症因子。IL-10是具有潜在抗炎活性的免疫调节因子，它可以经TLR信号通路抑制靶基因的活化。SOCS3是巨噬细胞中一个非常重要的诱导蛋白，LPS刺激后，SOCS3能通过Toll受体调节IL-6和IL-10的活性［33，42］。现有的研究已知，STAT3是调节IL-6和IL-10生物学活性的一个重要的因素，然而对于IL-6和IL-10为何有着截然不同的生物学作用，尚没有相关报导。在正常情况下，组织细胞内SOCS3的表达水平比较低，然而在LPS刺激下，许多细胞因子如IL-10和IL-6迅速诱导SOCS3的转录，且研究发现这种诱导效应具有较为明显的组织和细胞特异性［33］。SOCS3能与IL-6受体的亚基gp130结合从而选择性抑制IL-6信号通路，因此在IL-6的作用下，SOCS3能够被短暂活化。相反，因SOCS3不能与IL-10受体结合，所以SOCS3对IL-10的反应较为持久。最近的研究指出SOCS3持续活性可以抑制LPS诱导的巨噬细胞产生IL-6和肿瘤坏死因子［43-44］。我们可以得出，STAT3持续活化对机体起着重要的抗炎作用，而STAT3的瞬时活化则促进机体的炎症反应。SOCS3则能通过与乙酰胆碱受体结合促进STAT3的活化从而抑制TLR信号的传导。STAT3的超活化能抑制肿瘤细胞分泌NF-κB介导的趋化因子和细胞因子从而阻断了机体的抗肿瘤免疫反应［45］。总的来说，SOCS3主要通过调节STAT3的活化来调控TLR信号通路。

3.3SOCS与DC的活化

树突状细胞（dendritic cell，DC）是固有免疫与获得性免疫的桥梁，是一种重要的抗原递呈细胞。它们可以与受体结合捕获并递呈抗原，迁移至淋巴器官并表达各种共刺激性分子以促进抗原特异性细胞的活化。SOCS蛋白在DC的成熟及免疫应答中起着重要的作用。GM-CSF是诱导未成熟DC转化为成熟DC一个重要的细胞因子，而SOCS1能通过TLR信号途径抑制GM-CSF的活化从而调节DC的功能［46］。此外，SOCS1也可以负向调控LPS和IL-4诱导DC的成熟。SOCS1在DC的发育，成熟以及活化过程中都起着重要的作用。有研究显示，SOCS1缺失小鼠更容易患系统性自身免疫病［27］。SOCS3对DC介导的T细胞的分化起着重要的作用。报导指出SOCS3转导的DC其细胞表面表达低水平MHCII分子和CD86分子。该类细胞分泌高水平IL-10，而IL-12，IFN-λ和IL-23 p19的水平则较低。该研究还指出SOCS3转导的DC可以有效地促进Th2细胞的分化［47］。往野生型小鼠中注射SOCS3转导的DC可以抑制EAE（实验性自身免疫性脑脊髓炎）——一种Th17介导的自身免疫性中枢神经系统疾病的发展。其根本原因可能是SOCS3转导的DC一方面可以促进Th2细胞的分化，另一方面它又能降低IL-23的产生，抑制Th17的分化。

4　SOCS与炎症性疾病

有数据显示有许多自身免疫性疾病和恶性肿瘤都是由炎症所引发，或者说因炎症而恶化。原发性胆汁性肝硬化患者肝脏的炎性浸润是PBC发病的一个重要因素［48］，HCV的感染是HCC（肝细胞癌）发病的一个主要原因［49］。研究还发现SOCS1是PBC发病的机制的一个重要因素，而HCV感染的患者其SOCS1的表达也发生的改变［15］。其肝脏的损伤与STAT1的超活化及STAT3的低活化有关。而降低SOCS1的表达可以促进STAT1的超活化从而引起肝脏组织的炎症损伤最终导肿瘤的发生。因此我们总结SOCS1可以通过抑制慢性炎症损伤从而保护机体不受肿瘤的侵袭［50］。SOSC3在肿瘤的发生、发展的过程中也起着一定的作用。HCV感染的患者其癌组织中的SOCS3表达水平下调，经研究发现SOCS3的下调可使STAT3发生超活化从而诱导多种促肿瘤基因的表达最终促进肿瘤的发生。

5　结语

自1997年首次发现SOCS家族开始，在过去的几十年中，对SOCS蛋白的结构和功能的研究已有较多的报导。SOCS家族是一类由细胞分泌产生却能反过来负向调节抑制细胞因子信号转导的调节因子，它可以调控机体的免疫反应和炎症。SOCS家族的各个成员参与了各种炎症和感染，这为以后深入研究炎症性疾病以及与感染相关疾病奠定了一定的基础。同时，SOCS分子可以作为负向调节JAK-STAT信号通路的一个重要的调节因子从而参与了许多疾病如自身免疫性疾病，炎症和肿瘤的发生发展。因此对SOCS的深入了解和研究可能为探寻自身免疫性疾病、肿瘤等疾病的发病机理提供新的思路，进而更好地指导临床治疗。

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The suppressor of cytokine signaling and immunoregulation

HUANG Yuanlan1，YAN Wei1，FU Zhaoqiang1，DENG Anmei2★
（1.Clinical Laboratory，The Four Five Five Hospital of PLA，Shanghai，China，200052；2.Laboratory Department of Changhai Hostital，Shanghai，China，200052）

The suppressor of cytokine signalling is a protein family which can be induced by various cytokines.But，it can negatively regulate the signal transduction of the cytokines through a variety of ways.Many studies were found that the SOCS family played an important role in negatively regulating the JAK/STAT signalling pathway.In this review，we will introduce the relationship between the SOCS and inflammation，autoimmune diseases.

SOCS；Innate immune；Inflammation

国家自然科学基金（81273282，811070263）

1.中国人民解放军第四五五医院检验科，上海200052 2.长海医院检验科，上海200052

邓安梅，E-mail：amdeng70@163.com