RNA依赖的RNA聚合酶(RdRP)与非编码RNA(ncRNA)调控的研究进展

丁 超(综述) 张 兰 曹 洁 于文强△(审校)

(1第二军医大学基础医学实验教学中心 上海 200433;2复旦大学生物医学研究院EpiRNA实验室&复旦大学分子医学教育部重点实验室 上海 200032)

RNA依赖的RNA聚合酶(RdRP)与非编码RNA(ncRNA)调控的研究进展

丁 超1,2(综述) 张 兰2曹 洁1于文强2△(审校)

(1第二军医大学基础医学实验教学中心 上海 200433;2复旦大学生物医学研究院EpiRNA实验室&复旦大学分子医学教育部重点实验室 上海 200032)

RNA依赖的RNA聚合酶(RNA dependent RNA polymerase,RdRP)是一类以单链RNA为模板合成互补RNA链的聚合酶。根据其来源可分为病毒RdRP和细胞RdRP,病毒RdRP对病毒基因组复制及病毒引起的宿主免疫反应有重要作用,宿主细胞RdRP主要参与RNA干扰(RNA interference,RNAi)现象。越来越多研究证明RdRP的功能与非编码RNA (non-coding RNA,ncRNA)密不可分,本文对病毒RdRP、细胞RdRP与ncRNA调控之间的关系作了较详细的阐述,同时对丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)诱发的肝癌机制提出新的观点。

RNA依赖的RNA聚合酶(RdRP); 非编码RNA (ncRNA); RNA干扰(RNAi); 丙型肝炎病毒(HCV)

表观遗传学(epigenetics)是指不依赖于DNA序列的改变所引起的稳定的可遗传的表现型[1],其调控机制主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA (non-coding RNA,ncRNA)等。ncRNA,即不编码蛋白质的RNA,包括microRNA、siRNA、rRNA及tRNA等。ncRNA直接在RNA水平发挥生物学功能,其对染色体结构、基因表达、蛋白质稳定、甚至肿瘤发生发展都有巨大影响[2-4]。ncRNA可以由基因组DNA转录或mRNA直接降解而来,也可以由RNA模板通过RNA依赖的RNA聚合酶(RNA dependent RNA polymerase,RdRP)复制获得。

RdRP属于模板依赖的聚合酶超家族成员,能以单链RNA为模板催化NTP间形成磷酸二酯键合成互补RNA链。在以RNA为主要遗传物质的生物进化早期,RdRP扮演着重要的角色。早在20世纪60年代RdRP就在病毒中被发现[5],几乎所有的RNA病毒都编码表达RdRP,病毒RdRP主要参与病毒基因组的复制、mRNA合成、RNA重组等过程。1971年在大白菜中纯化出了具有RdRP活性的蛋白,这也是首次在真核细胞中发现RdRP[6]。除了植物,一些低等真核生物(如真菌和线虫)中存在RdRP,多项研究已经证实真核生物中的RdRP在RNA干扰调控基因表达的过程中发挥重要作用[7]。最近的研究表明无论是病毒还是细胞RdRP,都能通过ncRNA调控生命进程和疾病发生。

RdRP参与病毒基因组复制与宿主免疫反应 病毒RdRP通常由400～800个氨基酸残基组成,仅有约20个氨基酸残基在大多数物种中保守存在[8]。尽管不同RdRP在氨基酸序列上的差异巨大,但结构上却非常相似。病毒RdRP均形成一个封闭的右手形结构,包含手指、大拇指和手掌形结构,手指和大拇指结构主要与模板和核苷酸进入有关,手掌结构最保守,是催化活性的中心[9-10]。Lang等[11]研究不同来源RdRP结构发现,RdRP结构中存在不依赖氨基酸序列保守的三级结构,称之为同态象(homomorph)。每个同态象包含已知的保守模体(motif),多个同态象共同构成了RdRP功能骨架。病毒感染宿主细胞后,RdRP以复合体形式与病毒或宿主细胞辅助因子结合发挥催化活性。如甲型流感病毒RdRP复合体,包含PB1、PB2、PA等3个亚基,PB1为催化亚基,含有聚合酶活性[12],PB2与PA共同作用捕获宿主细胞中mRNA的帽子结构,修饰转录产物[13-14]。RdRP复合体是RNA病毒基因组复制和增殖的中心组分,RdRP复合物亚基间协同作用共同启动并维持RNA链的合成。

众所周知,病毒RdRP最重要的功能是参与病毒基因组的复制与转录,病毒基因组RNA可同时作为转录和复制模板合成mRNA或完全互补RNA (complementary RNA,cRNA),而同一模板如何选择复制还是转录的机制尚不清楚,有研究表明RdRP在这一选择过程中也同样起到重要作用。在甲型流感病毒中,RdRP、核蛋白和核输出蛋白NS2协同合成一类22～27 nt的5′端三磷酸修饰的小RNA(svRNA)。高通量测序表明svRNA序列来源于甲流病毒基因组,且集中在5′端,空间上直接与RdRP结合。研究表明,这类小RNA的缺失并不会影响mRNA和cRNA的表达,却能明显降低基因组RNA的丰度,这说明这类小RNA的存在有助于促进基因组由复制到转录的转换[15-16]。

RdRP随病毒进入宿主细胞后,除了参与病毒本身复制和转录外,对宿主也会产生影响。登革热病毒基因组在宿主细胞质内由RdRP复制,然而在细胞核内也发现有大量RdRP存在,试验证明细胞核内的RdRP与病毒的复制并不密切相关,暗示核内RdRP可能发挥其他作用[17]。将丙型肝炎病毒(hepatits C virus,HCV)的RdRP转入人肝细胞后,发现RdRP能以宿主RNA为模板合成200 bp以下的5′端磷酸化的双链小RNA,RNA解旋酶样受体MDA-5和RIG-1能识别这类小RNA并激活下游信号通路,造成Ⅰ型干扰素(type I IFN)和白介素6 (IL-6)的表达。同时RdRP的表达也会激活两种关键的转录因子NF-κB和IRF-3,调节干扰素和细胞炎症因子的表达[18]。RdRP的表达也可以通过诱导IFN-β的表达激活TLR3信号通路造成细胞周期S期的延长[19],这种现象可能与RdRP合成的小RNA激活有关。

RdRP与表观遗传学沉默 低等真核生物通常可以编码多种RdRP,植物细胞中含有6种RdRP，即RDR1～RDR6;线虫则编码3种RdRP,即RRF-1、RRF-2和RRF-3。低等真核生物细胞RdRP与病毒RdRP无论是序列还是结构上都有极大差异,与其他聚合酶的同源性也很低。不同来源的低等真核生物细胞RdRP有共同的催化性中心DPBB结构域,其中含有标志性的金属离子结合模体以及与催化位点有关的DbDGD模体,这在DNA依赖的RNA聚合酶(DNA dependent RNA polymerase,DdRP)中也同样存在[20],这提示真核细胞内RdRP和DdRP在进化上可能源于同一祖先。

真核细胞的RdRP在RNA干扰现象中发挥重要作用。RNA干扰(RNA interference,RNAi)是真核生物中普遍存在的抵抗外来病毒入侵、抑制转座子活动、调控基因表达的监控机制[21]。Dicer蛋白将双链RNA剪切成长度为19～30 bp的小RNA,与Argonaute(AGO)等蛋白质结合形成RNA诱导的沉默复合体((RNA-induced silencing complex,RISC),以碱基互补形式靶向到目标基因组或mRNA上,在转录水平、转录后水平以及翻译水平对基因表达进行调控。在植物、线虫、真菌等低等真核生物中,内源或外源性的双链RNA被Dicer蛋白剪切后加工成siRNA,称为初级siRNA。初级siRNA以互补形式靶向到mRNA或病毒基因组序列后,可以由RdRP扩增形成次级siRNA,引起强烈持续的沉默效应。在拟南芥中,RdRP以靶向到mRNA上的初级siRNA为引物,并以mRNA为模板合成dsRNA,或直接以初级siRNA降解mRNA产生的片段为模板,以不依赖引物的方式直接合成dsRNA,两种方式合成的dsRNA被剪切成的siRNA均为次级siRNA。在线虫中,与AGO蛋白联系的初级siRNA靶向到mRNA后募集RdRP至该mRNA,直接催化合成长度为22～23 nt的5′端三磷酸化的次级siRNA,实现沉默效应的放大[22]。

同一细胞中不同RdRP通常参与RNAi的不同阶段或不同通路。线虫体细胞中存在两类内源siRNA,由两种不同RdRP(RRF-3和RRF-1)产生。RRF-3以异常mRNA为模板合成dsRNA后,Dicer剪切成5′单磷酸修饰的26 G siRNA,这类siRNA属于初级siRNA。初级siRNA与ERGO-1蛋白结合在卵母细胞及胚胎中发挥作用,而当与ALG-3/4蛋白结合则对精子正常发育起调控作用。RRF-1利用剪切下来的mRNA片段作为模板,合成5′端三磷酸修饰的22G siRNA,与不同AGO结合后,参与对靶mRNA的持续性沉默[23-24]。线虫中还存在另一种RdRP EGO-1,在生殖细胞中发挥特异性RNAi作用,影响生殖细胞的发育。在草履虫中也证实,通过载体形成的siRNA与直接转染双链RNA引起的沉默效应需要不同的RdRP参与[25]。

此外植物RdRP还通过小RNA介导的RNA依赖的DNA甲基化(RdDM)及异染色质形成直接参与基因沉默的调控。在拟南芥中RdRP(RDR2)参与合成的小RNA与基因组DNA的甲基化成正相关。在小RNA产生位点,胞嘧啶甲基化修饰的概率比其他位点高25倍,而小RNA介导的DNA甲基化约占拟南芥基因组全部甲基化位点的30%[26-27]。玉米杆颜色受玉米基因组b1位点的等位基因B-1和B′表达影响,这两种等位基因同时存在的情况下则B-1发生副突变,副突变的产生由转录起始位点上游一段串联重复序列的染色质修饰状态决定[28],玉米中RdRP(mop1)则对该位点的修饰必不可少,可以通过与转录酶合作催化产生串联重复位点的siRNA维持沉默修饰状态,而当玉米中的RdRP(mop1)敲除后则不能引起相关基因的甲基化[29]。不仅植物,一些低等真核生物(如裂殖酵母)的RdRP(Rdp1)也参与到RNA介导的异染色质生成[30]。

哺乳动物中的RdRP与ncRNA RdRP在许多低等生物的表观遗传学沉默中扮演不可或缺的角色。然而在脊椎动物(包括人类)细胞中尚未发现RdRP的同源物,因此一直以来都认为脊椎动物在进化上已经丢失内源性的RdRP。最近有不少研究发现或提示哺乳动物中存在RdRP活性的蛋白质或复合体。

病毒编码的RdRP对RNA病毒基因组的复制的核心作用是明确的,然而丁型肝炎病毒和植物类病毒却是例外。在侵入人体和植物细胞后它们并不编码RdRP,却能持久复制基因组[31],这提示哺乳动物和植物细胞内存在的内源性RdRP可能被病毒所利用来复制其自身的基因组。有研究证实RNA聚合酶Ⅱ(RNA polymerase Ⅱ,Pol Ⅱ)与丁型肝炎病毒和植物类病毒的基因组复制有关[32]。Pol Ⅱ是一种DdRP,而在细胞内也可能发挥RdRP催化活性。在体外实验中发现酵母中的Pol Ⅱ可以利用多聚RNA模板直接合成互补RNA链[33]。最新的研究发现,在哺乳动物细胞中有一种ncRNA (B2 RNA)可以作为Pol Ⅱ的天然模板,Pol Ⅱ能以其为底物和模板由3′端延伸18 nt并降低其稳定性[34]。

除Pol Ⅱ外,哺乳动物中另一种具有RdRP活性的蛋白酶。端粒酶复合体是一种具有延长端粒活性的核糖核蛋白多聚体,最小的催化单元包括端粒酶逆转录酶(telomerase reverse transcriptase catalytic subunit,TERT)和模板RNA,TERT以RNA为模板逆转录合成端粒。系统生物学与结构分析发现,TERT同样具有类似右手状结构[35-36]。TERT能和线粒体RNA加工核酸内切酶复合体中的RNA组分(TERC)组成具有RdRP活性的最小催化单元,以TERC为模板合成双链RNA,并被Dicer蛋白加工成长度为22 nt的siRNA,与AGO2蛋白形成RISC靶向到TERC发挥转录后沉默效应[37]。

此外,人体细胞内存在大量序列上与已知mRNA 3′端互补的一类长度约为50 nt的RNA,5′端具有poly U结构[38],这为哺乳动物细胞中RdRP的存在提供了间接证据。不仅哺乳动物,其他脊椎动物(如在蝾螈和非洲爪蟾蜍蛋的低速离心提取物)中也证实存在具有活性RdRP的蛋白[39]。

HCV的RdRP与肝癌 尽管哺乳动物细胞中内源性的RdRP还未被确认,但病毒在感染宿主细胞过程中,病毒RdRP作为外源性RdRP同时也会进入细胞。植物、线虫等低等生物中内源性RdRP参与了细胞内的多种表观调控过程,而病毒RdRP作为外源性的RdRP在宿主细胞内会引起什么表观遗传学改变还未有相关研究报道。丙型肝炎是由HCV感染引起的病毒性肝炎,HCV是一种RNA病毒,在患者体内长期慢性感染会导致肝硬化进而诱发肝癌,HCV如何引起肝癌的问题尚未解决。Ali等[40]发现 HCV感染会促进肿瘤干细胞样标记蛋白DCAMKL-1的过表达,而HCV 的RdRP(NS5B)与DCAMKL-1的表达成正相关,提示HCV导致肝癌可能与肿瘤干细胞的生成和RdRP有关。从目前的研究来看,HCV并不像HBV那样会整合到宿主基因组而引起基因突变,所以HCV的RdRP引起的宿主肝细胞表观遗传学异常也许是HCV诱发肝癌的重要原因。

ncRNA不仅参与了肿瘤的发生,而且有些ncRNA是肿瘤转移的重要分子标记。肝细胞特有的miR-122表达与HCV感染有关[41],而HCV和HBV感染引起的肝癌miRNA的表达也存在明显差异[42]。miR-134、miR-211和miR-105在HCV诱发的肝癌中高表达,而miR-34c和miR-124b则在HBV诱发的肝癌中高表达;miR-21、miR-34a、miR-9、miR-151与肝癌转移密切相关,而miR-122、miR-221和miR-125 影响肝癌预后,其中的部分miRNA可以作为肝癌的生物学标记。Khraiwesh等[43]研究发现miRNA与靶基因的比例能够改变miRNA作用方式:当miRNA与其靶基因的比例较低时,miRNA主要通过抑制翻译或切割发挥其抑制效应;当miRNA与其靶基因比例较高时,miRNA主要通过组蛋白修饰和DNA甲基化来关闭靶基因。在肝癌发生过程中,RASSF1A、cyclinD2、p16INK4a和E-cadherin等抑癌基因常常发生DNA高甲基化导致的失活[44]。HCV感染引起的高水平肝癌标志性miRNA极有可能是病毒RdRP放大的结果,使miRNA与靶基因的正常比例失衡,从而引起抑癌基因的启动子区域过度甲基化,导致肝癌的发生。

结语 RdRP是病毒复制必不可少的中心酶,对病毒的生存繁殖和进化都起极其重要的作用。病毒RdRP除直接参与病毒的复制和转录外,RdRP还通过小RNA参与了复制和转录的切换过程。不仅如此,RdRP随病毒进入宿主细胞后,通过小RNA对宿主的免疫反应产生影响。一直以来RdRP都被认为是病毒治疗中重要的药物靶点之一。然而目前针对RdRP的抑制剂在许多病毒性疾病治疗只能中起补充作用,这说明病毒RdRP的作用比已知的更复杂。对RdRP机制与ncRNA关系的进一步阐明毫无疑问有助于研发新的更有效的抗病毒药物,同时对病毒性疾病的防治具有重要意义。

真核生物中RdRP参与RNAi机制的发现改变了我们对基因表达调控的传统理解,哺乳动物中间接发现的具有RdRP活性的蛋白也对进化起到补充作用,内源性的RNAi机制在不同物种的进化中都保留了下来并且都非常重要。可以想象RdRP参与的这个机制还有更多的功能等待我们发掘,RdRP参与的RNAi现象在治疗遗传病或其他获得性疾病方面也有巨大潜力。而哺乳动物细胞在感染病毒后,病毒RdRP同时在哺乳动物细胞内表达,对病毒RdRP在宿主细胞内引起的表观遗传学现象的研究有助于理解病毒发病机制,同时也可为病毒性疾病的治疗提供新的思路。

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Research progress of RNA dependent RNA polymerase (RdRP) and non-coding RNA (ncRNA) regulation

DING Chao1,2, ZHANG Lan2, CAO Jie1, YU Wen-qiang2△

(1ExperimentalEducationCenter,theSecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200433,China;2EpiRNALab,InstituesofBiomedicalSciences,FudanUniversity-KeyLaboratoryofMinistryofEducationofMolecularBiology,FudanUniversity,Shanghai200032,China)

RNA dependent RNA polymerases (RdRPs) can synthesize complementary RNA strands by RNA templates.They can be classified as viral RdRPs and cellular RdRPs by their origins.Viral RdRPs are essential to viral genome replication and play an important role in host immune response.Additionally,cellular RdRPs are mainly involved in RNA interference (RNAi).The current research shows an inextricable connection between RdRP functions and non-coding RNA (ncRNA) regulation.Here we summarizes the functions of viral RdRPs and cellular RdRPs in ncRNA regulation,and proposes new ideas regarding hepatitis C virus (HCV) induced hepatoma-genesis.

RNA dependent RNA polymerase (RdRP); non-coding RNA (ncRNA); RNA interference (RNAi); hepatic C virus (HCV)

国家自然科学基金面上项目(31271355)

Q 522; R 373.2

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2015.02.020

2014-04-11;编辑:段佳)

△Corresponding author E-mail:yuwqlizy@gmail.com

*This work was supported by the General Project of National Natural Science Foundation of China (31271355).