益生菌辅助治疗幽门螺杆菌感染的研究进展

郭广安，孙方利，吴军，付信娟

(青岛大学医学院附属海慈医疗集团消化内科,山东 青岛 266033)



·综述·

益生菌辅助治疗幽门螺杆菌感染的研究进展

郭广安，孙方利，吴军，付信娟

(青岛大学医学院附属海慈医疗集团消化内科,山东 青岛 266033)

胃幽门螺杆菌(H.pylori)感染与消化性溃疡、慢性胃炎、胃癌、胃黏膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤等上消化道疾病密切相关，根除H.pylori是治疗上述疾病的有效手段。但近年来抗生素的耐药率越来越高，H.pylori根除率逐年下降，联合应用抗生素还会产生抗生素相关的一些不良反应，也降低了病人的依从性。多种益生菌在体内外均具有拮抗H.pylori的作用，在传统根除H.pylori方案的基础上联合益生菌制剂可提高H.pylori根除率，同时还可降低不良反应发生率、减轻胃黏膜的炎症反应。本文就近年来益生菌制剂在辅助治疗H.pylori感染中的研究进展及其临床应用做一综述。

幽门螺杆菌；益生菌；治疗；根除率

人胃黏膜幽门螺杆菌(H.pylori)感染是消化性溃疡、慢性胃炎、胃癌、胃黏膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤等上消化道疾病主要的致病因素，因此，根除H.pylori也是治疗和预防上述疾病的重要手段。但近年来随着抗生素的广泛使用，H.pylori的耐药率逐年升高[1-3]，相应的根除率也逐年下降。随着微生态学的兴起和发展，人们发现多种人体益生菌在体内外具有拮抗H.pylori的作用，联合应用益生菌制剂不仅可提高H.pylori的根除率，同时还可降低不良反应的发生率，提高病人的治疗依从性。因此，益生菌辅助治疗H.pylori感染成为当今H.pylori根除治疗方面研究的热点。目前，益生菌拮抗H.pylori的研究大多集中于抗酸性较强的乳酸菌属的益生菌，临床常用的有双歧杆菌、乳酸杆菌、嗜酸乳杆菌等。

1 益生菌抑制H.pylori的机制

1.1 抑制H.pylori定植

H.pylori定植是其致病的关键，而其黏附于胃黏膜上皮细胞表面是其定植的前提条件。已有研究结果显示，H.pylori黏附是由菌体表面的黏附素与胃黏膜上皮细胞表面的特异性受体相结合的复杂过程，益生菌可通过与H.pylori竞争胃黏膜上皮细胞表面的结合位点抑制H.pylori的黏附。有研究显示，罗伊乳杆菌和H.pylori都能与糖脂结合蛋白结合，提示罗伊乳杆菌可与H.pylori竞争结合胃黏膜上皮细胞表面的糖脂蛋白结合位点，从而竞争性地抑制H.pylori的黏附[4-5]。CHEN等[6]将植物乳杆菌和加氏乳杆菌与H.pylori共同培养，琼脂平板扩散试验结果显示，上述两种乳杆菌可降低H.pylori的活力，抑制H.pylori黏附于胃黏膜上皮细胞。

1.2 代谢产生抗H.pylori物质

益生菌可代谢产生短链脂肪酸、有机酸(乳酸、醋酸、乙酸等)以及某些细菌素(乳酸菌素、乳酸链球菌肽、杆菌素等),对H.pylori具有抑制或杀伤作用。MIDOLO等[7]采用平板打孔法，观察了嗜酸乳杆菌和干酪乳杆菌代谢产生的乳酸对H.pyloriNCTC11637菌株生长的抑制作用，结果显示上述两种细菌对H.pylori的抑制作用与代谢产生的乳酸浓度呈正相关，并量化了乳酸浓度与抑制H.pylori效应之间的量效关系。TSAI等[8]研究显示，肠球菌TM39菌株对H.pylori具有拮抗作用，该菌除可代谢产生乳酸抑制尿素酶活性外，还可合成分泌一种耐热、耐蛋白酶的抗菌素从而发挥拮抗作用。

1.3 抑制尿素酶活性

H.pylori可代谢产生尿素酶，排泌到胞外后分解周围的尿素产生氨，中和周围的酸性环境，这是H.pylori能在胃黏膜表面定植及长期存在的重要原因。益生菌代谢产生的乳酸、醋酸、乙酸、盐酸等酸性物质可降低尿素酶的活性，使其产氨减少，则H.pylori周围的pH降低，从而起到抑制H.pylori的作用。AIBA等[9]研究表明，唾液乳杆菌能代谢产生大量乳酸，抑制H.pylori尿素酶的活性，对H.pylori产生一定的抑制作用。

1.4 黏膜屏障

益生菌代谢产生的有机酸、细菌素、蛋白酶等物质参与形成一个抗病原微生物的化学屏障，对H.pylori的黏附和生长起到一定的抑制作用。此外，益生菌还可与H.pylori竞争营养物质及结合位点，形成一道黏膜表面的生物学屏障，在一定程度上也抑制了H.pylori的生长繁殖。

1.5 免疫调节

H.pylori感染时可通过释放多种炎症递质引起胃黏膜的炎症反应，常见的炎症介质有IL-6、IL-8、IL-17、TGF-β1等，其在胃黏膜组织中的水平与炎症的严重程度呈正比[10]。益生菌可通过调节抗炎细胞因子的分泌来调节宿主免疫细胞的活性，从而减轻胃黏膜炎症细胞的浸润和黏膜的炎症程度。TAMURA等[11]将H.pylori、MKN45细胞、格氏乳杆菌共培养，结果显示格氏乳杆菌可降低H.pylori诱导的IL-8的产生，而经处理灭活的格氏乳杆菌却没有此作用。赵东等[12]的研究结果表明，益生菌联合标准三联方案可提高H.pylori感染小鼠胃黏膜H.pylori根除率，降低炎症因子IL-8、IFN-γ的水平，减轻胃黏膜炎症细胞的浸润，并可促进抗炎因子IL-4、IL-10的生成。

2 益生菌抑制H.pylori的体内外试验

HSIEH等[13]从发酵乳以及健康志愿者的粪便、阴道中分离出乳酸杆菌，并通过琼脂平板扩散法筛选出6种具有拮抗H.pylori的菌株，体外实验结果显示，约氏乳杆菌MH-68、唾液乳杆菌subsp、唾液乳杆菌AP-32均具有较强的抗H.pylori作用，可抑制H.pylori定植于胃黏膜上皮细胞，并可减少炎症趋化因子表达和淋巴细胞浸润，应用上述益生菌可减轻胃黏膜的炎症并可降低H.pylori感染的风险。SGOURAS等[14]研究了干酪乳杆菌对H.pylori感染小鼠的疗效，结果显示，给予干酪乳杆菌的治疗组小鼠的胃内H.pylori定植密度较H.pylori感染未治疗组明显下降，并且治疗组小鼠胃黏膜的炎症和活动性随着观察时间的延长也有所减轻。IMASE等[15]给H.pylori阳性的病人服用罗伊乳杆菌4周后，病人胃H.pylori定植密度及尿素酶的活性降低。斯庆图娜拉等[16]将嗜酸乳杆菌培养上清液加入H.pylori的培养基中，通过计数H.pylori菌落数和测定抑菌环大小及尿素酶活性来评价嗜酸乳杆菌对H.pylori的抑制作用，结果显示嗜酸乳杆菌L4和L6菌株对H.pylori具有较明显的抑制作用。

3 益生菌辅助根除H.pylori的临床试验研究

BEKAR等[17]通过随机双盲法将82例H.pylori阳性的消化不良病人分为实验组和对照组，实验组按标准剂量给予兰索拉唑+阿莫西林+克拉霉素三联方案和含有益生菌的酸奶治疗，对照组给予三联方案和安慰剂治疗，结果两组H.pylori的根除率分别是78.2%和50.0%，实验组H.pylori根除率明显高于对照组，并且实验组不良反应发生率较对照组明显降低。DU等[18]将H.pylori阳性的病人随机分为3组，奥美拉唑+阿莫西林+克拉霉素(OAC)方案组按标准剂量给药7 d，POAC方案组先给予嗜酸乳杆菌14 d再给予三联方案7 d，OACP方案组标准三联方案治疗7 d后给予嗜酸乳杆菌14 d，停药4周后复查3组呼气试验，结果3组H.pylori根除率分别为61.5%、81.6%、82.4%，POAC方案组和OACP方案组与OAC方案组相比H.pylori根除率明显提高。SONG等[19]将991例H.pylori阳性病人随机分为3组，分别给予三联方案治疗7 d、三联方案治疗7 d+益生菌治疗4周、三联方案治疗7 d+胃黏膜保护剂治疗4周，治疗结束后4周复查13C呼气试验，结果上述3组病人H.pylori根除率分别为71.6%、80.0%、82.1%，三联方案加益生菌疗法与单纯三联方案相比H.pylori根除率明显提高，差异有统计学意义，且加益生菌组的不良反应发生率较单纯三联方案组明显降低。以上结果说明，根除H.pylori治疗过程中加用益生菌可明显提高H.pylori根除率，并可降低不良反应发生率，提高病人的治疗依从性。

4 益生菌辅助根除H.pylori的临床应用

鉴于近年来在益生菌抑制H.pylori方面研究的深入以及取得的成效，2012年欧洲的Maastricht Ⅳ共识以及我国2012年井冈山共识均提到益生菌可试用于辅助治疗H.pylori感染[20-21]。尽管近几年国内外有大量研究证实，益生菌辅助三联方案治疗可提高H.pylori根除率并降低不良反应发生率，但目前在益生菌辅助治疗H.pylori感染的临床应用方面还存在诸多问题。

4.1 选用何种益生菌制剂

研究表明，并非所有的益生菌都有抗H.pylori的作用，对于菌种的选择目前还未形成统一的认识，大多数益生菌辅助治疗H.pylori感染的研究集中于抗酸性较强的乳酸菌属的益生菌，并且研究也证实乳酸菌属的益生菌相对于其他菌种来说具有更好的抗H.pylori作用。对于益生菌来说是选择一种还是两种或两种以上菌种的混合制剂，目前还缺乏有力的试验证据,尚需进一步研究。有人提出选用混合制剂较单一菌种制剂效果好[22]，这可能与多个菌种产生的协同作用有关。目前，临床可选用的益生菌制剂为肠道微生态调节剂，服用后在肠道发挥微生态调节作用，目前还未出现专门针对辅助根除H.pylori的制剂；并且对于肠道微生态调节剂影响胃内H.pylori机制尚需进一步研究。

4.2 益生菌的使用方法

临床常用的益生菌制剂需达到一定剂量之后才能定植于胃肠道，有效发挥微生态调节作用，但辅助根除H.pylori所需要的细菌量尚需进一步研究。临床常用的益生菌多在根除H.pylori所选用的抗生素的杀菌范围内，若同时服用就会有一部分益生菌被抗生素所破坏，从而影响辅助根除H.pylori的效果。建议若抗生素与益生菌联用应间隔3 h以上。为避免抗生素对益生菌的影响，有学者让病人先服用一段时间益生菌然后再进行三联方案根除治疗，结果显示能提高H.pylori根除率，其机制可能是因为先用益生菌预处理可降低H.pylori定植密度，从而使之更易被抗生素杀灭。目前，对于益生菌的应用疗程还没有一致的意见，有研究报道服用益生菌2～4周均可提高根除率，但延长服药时间也会降低病人依从性并加重病人的经济负担。

4.3 用于首次治疗还是补救治疗

目前，多数国内外关于益生菌辅助根除H.pylori的研究集中于首次根除治疗的病人。首次根除失败不仅会增加病人的经济及精神负担，也会使继发耐药的发生率增加，因此益生菌用于首次根除的病人可能是更佳的选择。YOON等[23]将337例首次根除失败的病人随机分为治疗组和对照组，治疗组给予三联方案和含有嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、双歧杆菌的酸奶治疗，对照组给予三联方案治疗，结果显示两组H.pylori根除率及不良反应发生率差异均无显著性。

综上所述，随着近年来抗生素的广泛使用，H.pylori的耐药问题日趋严重，根除率也逐年下降。益生菌可增强黏膜屏障、调节肠道菌群及减轻不良反应，提高病人治疗的依从性，可辅助用于H.pylori的根除治疗。但目前关于益生菌在临床应用方面存在诸多问题，尚需更多的临床研究以提供更加有说服力的循证证据。

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(本文编辑 黄建乡)

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2014-11-15；

2015-04-13

郭广安(1987-)，男，硕士研究生。

孙方利(1964-)，男，主任医师，硕士生导师。

R573.9

A

1008-0341(2015)04-0499-03