双相情感障碍患者前驱期症状检测方法研究进展＊

王中刚 曹玉英

（1济宁医学院附属第二医院，山东 济宁272051；2济宁医学院附属医院，山东 济宁272029）

双相情感障碍是一种常见的精神疾病。虽然目前的药物治疗和心理治疗等治疗方法能在一定程度上缓解患者的社会功能，但是患者的预后仍不是非常理想。因此，能对双相情感障碍的发生或复发做到早发现，进而对患者进行早期干预尤为重要。本文对双相情感障碍前驱期症状的有关检测方面研究进展作一综述。

1 前驱期症状的定义

前驱期症状（prodromal symptoms）是预示某种疾病全面发作的一些早期症状和体征，可以作为预示疾病发作的短期指标。研究认为在双相情感障碍（bipolar disorder，BD）患者首次出现前驱期症状到疾病完全发作出现特征性症状或体征之间有比较长的时间间隔，这一阶段称为前驱期（prodromal period），在该阶段的已具备了BD发作的某些特征［1］。Fava等学者提出了BD前驱症状的概念。BD的前驱期症状主要是指一次抑郁、躁狂或轻躁狂完全发作之前一段症状特点突出的时期，主要体现在认知损害、情感症状、精神病性症状以及饮食障碍、睡眠障碍等。

2 检测量表

2．1 BD前驱症状回顾性量表（the bipolar prodrome symptom scale－retrospective，BPSS－R）

BPSS－R能系统评估首次抑郁发作或首次躁狂发作前36种症状和体征的发病模式、持续时间、严重程度和出现频率［2］。BPSS－R涵盖了 DSM－IV中有关抑郁症和躁狂症的所有症状，并提供了更为准确的评定分级。前驱症状的严重程度具体划分如下：0＝无，1＝轻度（轻度影响工作），2＝中度（明显影响工作），3＝重度（影响工作以及其他方面）。前驱症状出现频率的具体划分如下：0＝无，1＝轻度（每周少于1次），2＝中度频繁（每周2次），3＝非常频繁（每周有一半以上的时间出现前驱症状），4＝重度频繁（前驱症状持续存在）。BPSS－R除了评估躁狂前驱期的症状表现之外，还评估首次躁狂发作期间同样症状的表现情况，也评定情感障碍中出现的精神病性症状。在评定时，除了对患者本人进行病史采集外，对患者血缘关系或者是法律意义上的监护人也进行病史采集，尽量完善信息。同时为了提高信息的可靠性，被采集信息的患者年龄至少12岁以上，或者是临床整体印象量表严重程度得分达到“中等”及以上。

Zeschel等［3］采用该量表结合半结构式情绪波动 问 卷 （semi－structured interview for mood swings）对BD患者前驱期的症状特征进行了研究。该研究在德国的多家医院实施，要求入组患者有8a以内的BD－I或BD－II病史。共有42例患者入组［男17例，女25例，平均年龄（35．1±10．0）岁，发病年龄（30．5±9．5）岁］，发现躁狂发作初期主要是轻躁狂状态的表现，包括感觉精力充沛（85．7%）、思维联想快（78．6%）、激越（76．2%）、话多（71．4%）和睡眠需要减少（71．4%），而抑郁发作的前期表现主要有心情郁闷（83．0%）、活力下降（81．0%）、易劳累（78．6%）、乏力（76．2%）、失眠（66．7%）。情绪不稳定、怪异想法和精神病性因子分在发病前后均有显著性差异。两组前驱期症状的发作频率和程度间无显著性差异。前驱期症状的出现与后续情感障碍的发作存在显著相关性，抑郁发作前驱症状持续时间显著长于躁狂发作前驱期症状的持续时间。因此，Zeschel认为躁狂发作或抑郁发作均存在前驱期症状，但两种前驱期症状的严重程度和发作频率无显著性差异。同时情绪不稳和昼夜节律紊乱均可作为BD发作的早期征象。

大部分BD患者起病年龄较早，Kessler等研究发现至少有一半以上的BD患者在25岁以前就出现了某些特征性的症状，Correll等［4］应用BPSS－R对52例青少年起病的首发躁狂患者（BDI）的前驱期症状进行了研究，发现约88．5%的患者在青年期出现前驱期症状，表现为缓慢起病（占59．6%）或快速加重（占28．8%），而急性起病或早期出现严重的精神病性症状相对较少（占11．5%），常见前驱期症状发生率大多超过50%，易激惹占61．5%，思维活跃占59．6%，精力亢进占50．0%，学习或工作能力下降占65．4%，情绪稳定性差占57．7%，抑郁心境占53．8%、注意力不集中占51．9%。青少年患者中出现前驱期症状的数量≥1个占84．6%，≥2个占 48．1%，≥3个占26．9%。Correll认为BD患者存在一个相对较长的前驱期，在该阶段存在的某些特征性症状是大部分患者所共有的，包括亚临床躁狂和抑郁，提示将来对BD患者进行早期的临床鉴别和相关干预是切实可行和非常必要的。如果将来能发现与临床症状相关生物学标志物，更能增加BD早发现和早预防的机会。

2．2 心 境 障 碍 问 卷 （mood disorder questionnaire，MDQ）

MDQ由美国Robert M A Hirschfeld教授编制，于2000年正式发表［5］。中文版本由杨海晨等于2009年翻译并发表。MDQ属于自评量表（适用于具有小学以上文化的受试者），是根据DSM－Ⅳ标准制定的用于双相谱系障碍（主要应用于BDI和BD－II）的筛查工具，可以在BD的任何阶段使用，主要反映BD患者的疾病特点，测评结果受病情影响不大。MDQ包含13个问题，每个问题有“是”和“否”两个回答。MDQ分为3个部分，第1部分：13个问题，回答是否存在轻躁狂／躁狂的相关症状，如“您比平时更自信？”；第2部分：1个问题，问及是否有2个及2个以上的上述症状同时发生；第3部分：1个问题，问及上述症状对功能损害的影响程度（无影响、轻微影响、中度影响及重度影响）。提示“双相情感障碍”诊断的MDQ划分标准：第1部分：≥7个问题回答“是”；第2部分：2个及2个以上症状同时发生；第3部分：至少中度或重度的功能受损。

Zimmerman等［6］回顾分析了 Medline数据库有关MDQ的相关文献，发现MDQ识别BD患者的敏感性为61．3%、特异性87．5%，阳性预测值为58．0%、阴性预测值88．9%，同时数据显示 MDQ检测BD－I型障碍的敏感性高于检测BD－II型障碍的敏感性（分别为66．3%、38．6%）。Leão等［7］采用MDQ对200例诊断为抑郁症的患者进行了研究，发现 MDQ识别BD的敏感性为68．1%、特异性为63%，划界分为7分。研究者认为MDQ是筛查BD－I、BD－II以及其他类型双相谱系障碍的有效工具。

杨海晨等学者对此量表在国内的使用情况做了较多的研究，在一项对BD－I患者的研究中发现MDQ为7分时，BD－I患者例数有明显增加，即当量表分达7分时对BD－I的敏感性及特异性均较好。在另一项旨在检测心境障碍问卷区分不同类型心境障碍患者效果的研究［8］中发现MDQ分在单相抑郁障碍（unipolar depression disorder，UP）、BP－II及BP－I这3组患者中依次逐渐增高，而且MDQ 分在 BP－II、BP－I之间有显著性差异，提示BP－II是最接近UP的BD亚型；同时发现 MDQ可以区分BP－I和BP－II，其最佳划界为8分；MDQ可以区分BP－II、UP，而最佳划界分为5分。在该项研究中有45例BP－II患者（占68．2%）的 MDQ分≥5分，仅有32例BP－II患者（占48．5%）的MDQ分≥7分。如果以7分为最佳划界分筛查BP，将会漏掉约一半的BP－II患者，因此研究者认为以5分为最佳划界分可能更为恰当。当以5分为BP、UP之间的最佳划界分时，其敏感性、特异性则分别为0．80、0．54。虽然与7分为划界分比较，特异性下降，但敏感性增高，而作为筛查工具，MDQ为5分时能尽可能多地筛查出BP－II患者。

Yang等［9］采用MDQ在国内的进行了一项多中心的研究。其目的是鉴别被诊断为抑郁症（major depressive disorder，MDD）或UP的患者是否存在BD的可能性。共有来自国内12家精神专科医院的1487名患者入组。首先完成MDQ，随后由MINI国际神经精神问卷检查。采用受试者操作特征曲线（ROC）来确定MDQ鉴别BD（BD、BDI和BD－Ⅱ）和 MDD或UD以及从BD－Ⅱ中区分BD－I的能力。发现在1487名患者中，有309例患者（占20．8%）符合DSM－IV中BD的诊断，118例患者 （占 7．9%）为 BD－I，191 例 患 者 符 合 （占12．8%）为BD－II。当采用 MDQ的第1个部分时，MDQ为7分时能很好地区分BD和UD（敏感性0．66，特异性0．88，阳性预测值为0．59，阴性预测值0．91），为6分时能较好地区分 BD－II和UD，为10分时能区分BD－I和BD－II。如果使用MDQ的所有3个部分，MDQ为6分或7分均不能区分BD和UD，此时的敏感性仅为0．22。因此，研究者认为如果忽略量表的第2部分和第3部分，中国版的MDQ能够从抑郁患者中筛查BD患者。

2．3 32项轻躁狂自评问卷（32－item hypomania checklist，HCL－32）

HCL－32由Jules Angst教授于2005年编制，中文版本由杨海晨等于2010年翻译并发表。该量表为自评量表适用于具有小学以上文化的受试者，便于区分 BD／UP、BP－I／UP、BP－II／UP、BP－I／BPII。HCL－32可以在BD的任何阶段进行测评。HCL－32包含32项症状条目，每个问题有“是”和“否”两个回答，最后统计回答“是”的条目数是否≥14项，将所有项目分为2个因子群，因子1是指精力充沛／心境高扬，因子2是指冒险／易激惹。区分BP／UP的划分界值为14分，灵敏度80%、特异度51%，区分 BP－I／UP［10］的划分界值为20分，灵敏度68%、特异度83%，区分 BP－II／UP（4d轻躁狂症状）的划分界值为14分，灵敏度82%、特异度55%，区分 BP－I／BP－II（2d轻躁狂症状）的划分界值为21分，灵敏度64%、特异度73%。

张旭等［11］探讨了中文版心境障碍调查问卷（Chinese version mood disorder questionnaire，CV－MDQ）、中文版32项轻躁狂症状清单（Chinese version 32items hypomania check list，CV－HCL－32）能否从综合医院门诊诊断为抑郁障碍中筛查出既往有躁狂症状的患者。研究发现CV－MDQ≥7分为既往躁狂症状阳性，CV－HCL－32≥14分为既往轻躁狂症状阳性。CV－MDQ报告显示10．8%的患 者 躁 狂 症 状 阳 性，CV－HCL－32 报 告 显 示13．7%的患者躁狂症状阳性。因此，认为CVMDQ和CV－HCL－32可在综合医院门诊ICD诊断为抑郁障碍患者中检出一定比例既往有躁狂或轻躁狂症状的患者。

杨海晨等［12］探讨了 CV－HCL－32在 BD 患者中的信度、效度以及与UP区分的最佳划界分、敏感性和特异性等情况。共有300例BD患者、156例UP患者入组，所有研究对象使用CV－HCL－32进行测评，其中155例BD患者（占51．7%）在8～14d后重测。发现BD患者的CV－HCL－32平均分为（16．6±6．2）分，而 UP患者的 CV－HCL－32平均分为（10．9±6．4）分，差异有统计学意义（P＜0．01）。经ROC曲线法，HCL－32对于BD患者与UP患者的最佳划界分为14分，相应的敏感性、特异性分别为0．74、0．66，阳性预测值0．81，阴性预测值0．57。因此，认为CV－HCL－32的信度、效度能满足心理测量学要求，并可作为BD筛查的辅助工具。

2．4 双相谱系诊断量表（bipolar spectrum diagnostic scale，BSDS）

BSDS由Nassir等于2005年提出，包括一个描述性叙述，用于采集BD的某些细小特征。对于双相谱系障碍有高度的灵敏度和特异性，特别是对于BD－II型的筛查效果更优。目前此类研究较少。Nassir等对68例BD和27例UP患者进行了研究，显示BSDS的敏感度为0．76，对于BD－I和BDII的敏感性分别为0．75和0．79，二者大致相等，提示BSDS对于筛查BD具有较好的敏感性。

Chu等［13］采用BSDS对台湾地区的精神障碍患者进行了研究，以判别中国版BSDS（the Chinese version of the bipolar spectrum diagnostic scale，C－BSDS）能否作为BD的辅助诊断方法。该研究为横断面研究，共200例门诊BD患者入组。结果发现该量表的重测信度系数为0．85，专家效度为0．85，其检测BD的敏感性和特异性分别为0．74和0．97，检测BD－II的敏感性和特异性分别为0．79和0．68。上述结果显示C－BSDS有良好的信度和效度，结果与BSDS的英文版本一致。因此，在临床工作中采用BSDS可以提高BD的检出率，尤其是对BD－II，BSDS有良好的敏感性和特异性。

Lee等［14］学者则研究了 MDQ和BSDS联合应用的效果，该研究纳入113例诊断为BD和UP的患者，分析数据显示单独应用上述两个量表时MDQ的敏感性和特异性分别为0．741和0．844，BSDS的敏感性和特异性分别为0．731和0．742，MDQ和BSDS联合应用时的敏感性和特异性分别为0．901和0．688。结果显示二者联合应用具有更高的灵敏度，能够筛查出更多的BD患者。

3 影像学技术

近年来随着神经影像学技术的发展和应用，对精神疾病患者的早期发现和诊断起到了积极的辅助作用。弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是核磁共振成像的特殊形式，它计量的是组织内水分子随机运动方向的特性，并以此作为判断组织结构和功能部分特性的依据。由于DTI的特性，该技术通常应用在脑皮层中水分子各向异性比较明显的区域—脑白质结构的检查中。

脑白质是大脑内部神经纤维聚集的地方，脑白质病是一种大脑的结构性改变，以中枢神经细胞的髓鞘损害为主要特征，病变累及发挥高级大脑功能的白质束。脑白质病最显著的临床表现是精神状态的改变，表现为注意力、记忆力、视觉空间技能、执行功能和情感状态等方面的损害。Borgwardt等［15］认为在BD患者的前驱期阶段可能已存在脑白质的异常改变。认为脑白质的病理结构改变是研究BD发病的大脑结构性标记物，可能代表疾病遗传内表型和神经生物学标志的联系，对于研究BD发病遗传风险的尤为重要。

目前的研究认为脑白质异常在BD的发病中发挥重要作用，但是这种异常是否在BD的发病早期已经出现，是否是BD具有异遗产意义的标志物，Mahon等［16］对此进行了研究。研究人员采用DTI技术检测了脑白质的完整性，检测指标为DTI的部分各向异性指数（fractional anisotropy，FA）。FA是指水分子各向异性成分占整个弥散张量的比例，它的变化范围从0～1。该研究入组26例BD患者、15例亲属（未发病的患者同胞）和27例健康志愿者。结果发现3组受试者右颞叶的FA值有显著差异，健康对照组最大，BD患者组最小，亲属组居中。此外，相关分析显示患者组上述部位FA的异常与其情绪的调节存在显著相关性，而亲属组在该区域的FA值与冲动特质呈显著负相关。该项研究表明右颞叶脑白质的完整性可能是BD发病的生物标志物之一，存在于BD及其未患病的同胞中，可用于预测BD的遗传风险。

4 小结

纵观国内外相关文献发现BD患者存在前驱期症状，采用有效的工具能及时发现这些前驱症状，目前该方面的研究较少。在有限的研究中大部分采用量表工具进行研究，采用影像学方法对高危人群进行的研究更少，期待有更多的研究能对此进行深入的探讨，为BD的早期发现和预防提供有力的帮助。

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