西达本胺治疗难治性结外NK/T细胞淋巴瘤1例并文献复习

张亚平，朱星星，曹 鑫，施文瑜，杨 熙

（南通大学附属医院血液内科，江苏226001）

我科于2014年12月收治难治性结外NK/T细胞淋巴瘤，应用西达本胺治疗短期取得一定效果，结合文献分析报告如下。

1 病例资料

患者，女，47岁。因“右侧鼻塞1月余”于2014年12月首次入院。查体：神清，精神可，右侧鼻腔内见一肿物填充，表面附有脓性分泌物，浅表淋巴结未及肿大，余查体均无异常。实验室检查：血常规：WBC 10.4×109/L，淋巴 0.20，中性粒 0.68，单核 0.11，Hb 138g/L，PLT 272×109/L；肝功能：ALT 15U/L，白蛋白34.1g/L，球蛋白 23.9g/L，LDH 140U/L。鼻咽喉增强CT：鼻咽及双侧鼻腔内软组织影，符合淋巴瘤，伴鼻咽腔积液，双侧颈部多发小淋巴结。右鼻腔肿物病理诊断：LCA（+），CD20（-），CD79α（-），CD2（+），CD3（+），CD43（+），CD5（-），CD56（+），TIA-1（+），GramB（-/+），Ki-67（约 70%+），符合 NK/T 细胞淋巴瘤。胸部+腹部+盆腔增强CT：两肺多发小肺大泡，双侧甲状腺多发腺瘤可能，双肾囊肿，胰腺颈体部等密度灶，左侧部分肠管聚拢伴强化，考虑淋巴瘤浸润改变；子宫肌瘤，宫颈管扩大、水肿改变，左侧附件区囊性病灶。骨髓象：有核细胞增生活跃，未见原始幼稚细胞。确诊为结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型），IV期B组，国际预后指数得分为3分，高危。

2014年12月19日予以SMILE方案化疗，鼻腔肿物缩小明显，鼻塞好转。于2015年1月予以SMILE方案巩固化疗，患者出现4级血液学不良反应，包括血小板减少、白细胞减少、中性粒细胞减少、严重贫血，发热，予以血小板及红细胞输注、升白细胞及抗感染治疗后好转。患者化疗间歇期延长，于2015年3月再次予以SMILE方案巩固化疗。2015年4月30日因胃部饱胀不适行胃镜检查，胃角胃体侧可见一枚大小2cm×2cm溃疡，病理示粘膜间质中见少量挤压异形的淋巴样细胞，结合病史，考虑淋巴瘤。免疫组化标记结果：CD43（+），CD5（-），LCA（+），CD20（-），CD79α（-），CD3（-），CD2（+），CD56（+），TIA-1（-），CKpan（-），CK18（-），结合 HE 形态及病史符合T/NK细胞淋巴瘤。

于2015年5月起予以CHOP-14联合培门冬酶方案化疗共2个疗程，患者出现严重恶心呕吐的3级胃肠道不良反应，骨髓抑制明显，达4级血液学毒性。在此化疗期间患者曾出现全身散在皮下结节，予以化疗药物后短时间消退，但迅速复发，并遂渐增多，考虑为淋巴瘤皮肤浸润。且患者出现右侧眼睑下垂，右眼视力下降，左侧肢体麻木及肌力逐渐下降至2级。2015年6月3日行腰椎穿刺术，见浅黄色澄清脑脊液流出，滴速为60滴/分。脑脊液常规：潘氏试验阳性（4+），细胞计数 130个/μL，单核 30%，多核10%，内皮60%，糖半定量40~50mg/dL。脑脊液生化：糖2.0mmol/L，氯化物116mmol/L，蛋白质9.9g/L。脑脊液找见幼稚细胞。予以鞘内注射阿糖胞苷、甲氨蝶呤和地塞米松。6月5日头颅MRI：鼻咽左侧壁软组织增厚、强化，右侧桥臂、脑干右侧缘及右侧小脑半球异常信号，右侧三叉神经增粗伴信号异常，结合病史考虑淋巴瘤浸润可能。

此时患者ECOG为4分，患者及家属拒绝再次使用高强度化疗方案及自体造血干细胞移植，遂加用西达本胺，30mg口服每周2次，辅以腰穿及鞘注，每周2~3次。患者对西达本胺耐受性好，皮肤浸润结节明显缩小，逐渐消退，未见明显消化道不良反应，血液学不良反应为2级，予以西达本胺维持治疗。7月23日行腰椎穿刺术，见澄清无色脑脊液流出，滴速为54滴/分。脑脊液常规：潘氏试验阳性（+），细胞计数1个/μL，糖半定量>50mg/dL。脑脊液生化：糖3.4mmol/L，氯化物117mmol/L，蛋白质1.3g/L。脑脊液未见幼稚细胞。右眼睑下垂较前明显好转，右眼视力部分恢复，左侧肢体麻木好转，肌力4级。2015年8月初至我院放疗科行全脑、全脊髓放疗。2015年8月30日头颅MRI：与6月5日相比，鼻咽左侧壁软组织增厚、强化大致相仿，右侧桥臂、脑干右侧缘及右侧小脑半球异常信号有缩小，右侧三叉神经增粗伴信号异常，脑白质变性。患者10月起再次出现皮肤散在结节，遂渐增多，且肌力逐渐下降至0级，完全瘫痪。后并发多器官功能衰竭，于10月17日临床死亡。

2 讨 论

结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（ENKL）是一种少见的恶性淋巴瘤，属于外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的亚临床类型。但亚洲国家与西方国家的发病率不尽相同。在中国，ENKL为最常见的PTCL亚型，发病率为11%[1]，而在西方国家ENKL的发病率仅为1%~2%[2-3]。ENKL疾病进展快，复发率高，生存期短，预后极差。目前仍无统一的一线治疗方案，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐临床试验作为首选治疗，此外同时放疗和化疗；序贯放疗和化疗；联合培门冬酶的联合化疗是ENKL可选治疗方案[4]。目前，含有培门冬酶的SMILE方案是最常用的一线治疗方案，其缓解率高于传统CHOP方案，但并不能延长总体生存时间[5]。

西达本胺是一种新的亚型选择性酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi），是我国自主研发的广谱抗肿瘤药物，已于2009年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，成为我国首个在美国进入临床研究的自主创新药物。西达本胺是一种肿瘤表观遗传调控药物，其活性基团苯酰胺基可以抑制HDAC1、2、3 和 10 的活性[6]。PTCL 高表达组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1），西达本胺通过抑制淋巴瘤细胞内高表达的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的活性，增加组蛋白乙酰化水平，干扰组蛋白与DNA的结合，从而促进抑癌基因的表达，抑制T淋巴瘤细胞生长并促进凋亡[7]。此外，西达本胺对肺癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌、前列腺癌细胞均有抑制或杀伤活性[8]。在国内已经进行了西达本胺治疗外周T细胞淋巴瘤Ⅱ期临床研究，并显示出一定的疗效。在一项重要的II期临床研究中，对83例难治复发PTCL患者予以口服西达本胺治疗，剂量为30mg，每周2次。最终79例患者资料可以进行临床统计研究，总体有效率（ORR）为28%，其中14%为完全缓解/不确定的完全缓解（CR/CRu）。中位无进展生存（PFS）为2.1个月，中位总体生存（OS）为21.4个月，中位缓解持续时间（DoR）为9.9个月。最常见的不良反应包括血小板减少（51%）、白细胞减少（40%）、中性粒细胞减少（22%）和乏力（10%），且大多数不良反应为1-2级。≥3级的不良反应为血小板减少（22%）、白细胞减少（13%）和中性粒细胞减少（11%）。这些不良反应大多数发生在治疗最初的6周以内。大多数患者能够耐受西达本胺，14例（17%）患者因为药物相关不良反应停用西达本胺。16例（20%）结外NK/T细胞淋巴瘤（鼻型）中3例（19%）达到ORR，其中1例达到CR，DoR长达13个月；2例为PR，DoR分别为3个月和8个月。有1例经过多药化疗及放疗的54岁男性ENKL患者，给予三次治疗剂量的西达本胺后突发心脏疾病死亡，考虑与疾病进展有关[9]。基于此项研究，我国食品药品监督管理局（CFDA）于2014年12月批准西达本胺用于复发难治的PTCL。

本例患者确诊为NK/T细胞淋巴瘤（鼻型）IV期B组，予以SMILE方案化疗，原发病灶短时间内缩小，但治疗过程中出现疾病进展，胃部出现转移病灶；更改使用CHOP-14联合培门冬酶治疗效果不佳，出现皮肤浸润及中枢神经系统浸润，此例患者符合难治性ENKL，预后极差。该患者化疗耐受性差，ECOG>2分，患者心理及生理上均不能耐受高强度的化疗方案，给予口服西达本胺，并辅以鞘内注射。治疗后患者皮肤浸润结节明显缩小，神经系统症状及脑脊液实验室检查均较前好转，有效缓解时间达3月余，但疗效不能持久，未能改善生存，该患者总体生存时间仅为10个月。自体造血干细胞移植（ASCT）可以改善T细胞淋巴瘤的CR和OS，而AS CT前的缓解状态是决定移植是否成功的重要因素[10-11]。考虑到西达本胺治疗ENKL患者的有效性和耐受性，可以考虑将其作为拟行ASCT患者的诱导方案，西达本胺诱导缓解后桥接ASCT，可能为ENKL的治疗提供新的策略。

[1]Sun J，Yang Q，Lu Z，et al.Distribution of lymphoid neoplasms in China:analysis of 4,638 cases according to the World Health Organization classification［J］.Am J Clin Pathol，2012，138（3）：429-434.

[2]Swerdlow SH.WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues.4th edition.IARC Press，Lyon，France;2008.

[3]Vose J，Armitage J，Weisenburger D.International peripheral T-cell and natural killer/T-cell lymphoma study:pathology findings and clinical outcomes［J］.J Clin Oncol，2008，26（25）：4124-4130.

[4]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.Non-Hodgkin’s lymphoma，V.2.2015.Available at http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp.Accessed March 23，2015.

[5]Yang L，Liu H，Xu XH，etal.Retrospective study ofmodified SMILE chemotherapy for advanced-stage，relapsed，or refractory extranodal natural killer（NK）/T cell lymphoma，nasal type［J］.Med Oncol，2013，30（4）：720.

[6]Gu R，Liu T，Zhu X，et al.Development and validation of a sensitive HPLC-MS/MS method for determination of chidamide（epidaza)，a new benzamide class of selective histone deacetylase inhibitor，in human plasma and its clinical application［J］.JChromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci，2015，1000：181-186.

[7]Marquard L，Poulsen CB，Gjerdrum LM，et al.Histone deacetylase 1，2，6 and acetylated histone H4 in B-and T-cell lymphomas［J］.Histopathology，2009，54（6）：688-98.

[8]Ning ZQ.Li ZB.Newman MJ.et a1.Chidamide（CS055/HBI-8000）：a new hismne deacetylase inhibitor of the benzamide class with antitumor activity and the ability to enhance immune cell-mediated tumor cell cytotoxicity［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2012，69（4）：901-909.

[9]Shi Y，Dong M，Hong X，et al.Results from a multicenter，open-label，pivotal phase II study of chidamide in relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma［J］.Ann Oncol，2015，26（8）：1766-1771.

[10]Smith SM，Burns LJ，van Besien K，et al.Hematopoietic cell transplantation for systemic mature T-cell non-Hodgkin lymphoma［J］.JClin Oncol，2013，31（25）：3100-3109.

[11]Yin J，Wei J，Xu JH，et al.Autologous stem cell transplantation as the first-line treatment for peripheral T cell lymphoma:results of a comprehensivemeta-analysis［J］.Acta Haematol，2014，131（2）：114-125.