妊娠糖尿病血糖波动因素及血糖控制治疗相关研究

高 丹，苏建彬 综述，王雪琴 审校

（南通市第一人民医院内分泌科，江苏226001）

妊娠糖尿病包括妊娠期糖尿病（GDM）和妊娠合并1型或2型糖尿病。GDM指妊娠期发生初次发现的不同程度的糖耐量异常[1]。GDM发病率占到妊娠伴糖尿病人群90%，占到妊娠妇女人群5%～7%，妊娠期糖尿病的治疗关系到我国优生优育的百年大计。围生期控制血糖治疗可以显著降低围生期并发症，提高孕妇生活质量，改善预后。随着血糖监测技术的发展，动态血糖监测系统（CGMS）为类似于Holter的微创监测系统日益成熟，有助于实时全面分析血糖波动变化的趋势、幅度、频率、时间及原因等[2]，相对于自我血糖监测（SMBG）具有更大优势。借助于CGMS，研究发现，妊娠合并糖尿病产生巨大儿等并发症，不仅与整体血糖水平相关，可能与血糖波动更加密切[3]。糖代谢紊乱包含持续性高血糖和波动性高血糖两方面，血糖控制质量需要从血糖水平（量）和波动性（质）两方面来评估。糖尿病妊娠CGMS联合餐前、餐后多点血糖监测及检测糖化血红蛋白（HbA1c），可以从质和量来评估血糖稳定性。有助于较全面地反映血糖代谢紊乱的特征，能更好的为临床制定治疗方案提供依据。

1 妊娠期糖尿病发病、风险与流行

妊娠是大多数育龄妇女会经历的过程，而这个过程会伴随着一系列生理病理的改变。在妊娠早中期，孕妇血浆葡萄糖随妊娠进展而降低，空腹血糖约降低10%，原因为：（1）胎儿从母体摄取葡萄糖增加；（2）孕期肾血流量及肾小球滤过率均增加，但肾小管对糖的再吸收率不能相应增加，导致部分孕妇排糖量增加；（3）雌激素和孕激素增加母体对葡萄糖的利用。所以孕妇空腹血糖低于非孕妇，这也是孕妇长时间空腹易发生低血糖及酮症酸中毒的病理基础。到妊娠中晚期，孕妇体内胎盘生乳素（HPL）、雌激素、孕酮、皮质醇和胎盘胰岛素酶等抗胰岛素样物质增加，使孕妇对胰岛素的敏感性随孕周增加而降低。为了维持正常糖代谢水平，胰岛素需求量就必须相应增加。对于胰岛素分泌受限的孕妇，妊娠期不能维持这一生理代偿变化而导致血糖升高，使原有糖尿病加重或出现GDM。所以妊娠期糖尿病的发生也是在胰岛素抵抗的基础上，胰岛β细胞功能进一步减退的结果。

关于GDM的发病机制目前尚不十分明确。目前研究表明，某些遗传基因、脂肪细胞因子均与GDM的发生和发展密切相关。正常妊娠时，跟孕前相比胰岛素的敏感性下降50%~60%，胰岛素的降糖作用跟孕前相比下降50%左右。因此胰岛素代偿性分泌增加2~2.5倍，以维持正常血糖水平。当母体胰岛β细胞分泌功能减退，胰岛素分泌不足，不能来代偿日益加重的胰岛素抵抗时，即发展为GDM。研究认为GDM患者的某些遗传基因与胰岛β细胞功能的缺失相关联。如cDK5调节亚单位相关蛋白类似物（cDKALl）、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（cDKN2A/2B）和胰岛素样生长因子2信使核糖核酸结合蛋白2（IGF2BP2）基因等。国内和韩国等学者都发现这些基因多态性与胰岛β细胞功能相关[4-8]。临床研究发现GDM患者存在早期胰岛素分泌时相丧失。王蕴慧等[7]通过研究分析，正常孕妇及糖代谢异常的孕妇在妊娠早、中、晚期胰岛β细胞功能的变化规律，发现GDM患者在妊娠早期即出现胰岛素早期分泌功能受损。前期研究观察到妊娠期血糖波动MAGE与胰岛素早相分泌指标ΔI30/ΔG30密切相关[8]。而早期相的胰岛素分泌在稳定餐后血糖中起很重要作用[9-10]：（1）早期相胰岛素分泌缺陷将会导致高血糖和高胰岛素血症。（2）早期相胰岛素分泌可抑制胰高血糖素分泌。（3）早期相胰岛素的分泌可以抑制脂肪分解，从而抑制肝脏糖异生而抑制内源性葡萄糖的生成。

正常妊娠时，由于胎盘不断分泌催乳素、胎盘泌乳素、糖皮质激素、孕激素等一系列拮抗胰岛素的激素。加上孕妇脂肪的囤积，胰岛素储备功能及靶细胞膜上的胰岛素受体数目的改变，使得妊娠过程成为一种明显的胰岛素抵抗状态。机体对胰岛素的降糖作用的抵抗呈持续发展状态，对与正常妊娠妇女，这属于生理性胰岛素抵抗范围[11]，以利于减少母体糖代谢以提供给胎儿使用。对于胰岛素分泌不足的孕妇，孕期因不能维持这一代偿性生理变化而导致血糖升高，最终出现妊娠期高血糖。

近来一些研究发现，GDM的发生、发展除了存在生理性的胰岛素抵抗以外，一些脂肪细胞因子，如脂联素、瘦素等参与了病理性胰岛素抵抗，在GDM的发生发展中也起着作用。（1）瘦素是第一个被确定的脂肪因子，GDM患者存在高leptin血症，高leptin血症能够加重胰岛素抵抗，促进GDM的发展。生理浓度下瘦素不仅有拮抗胰岛素的作用，并能抑制胰岛β细胞分泌胰岛素。从而减轻高胰岛素血症，继而减少瘦素的继续产生，这是胰岛素与瘦素的双向调节作用。但病理情况下，可能由于受体和（或）受体后信号传导障碍，高水平的瘦素和胰岛素难以发挥正常功能。双向调节作用被破坏，升高的胰岛素诱导瘦素增加。而高瘦素不能抑制胰岛素的升高，而出现高瘦素、高胰岛素血症，进一步加重胰岛素抵抗[12]。有研究发现瘦素浓度跟妊娠结局存在相关性。在妊娠13周瘦素浓度≥31.0ng/mL与≤14.3ng/mL的相比，患妊娠期糖尿病的风险增加4.7倍。此外母体血浆瘦素的增加和妊娠期糖尿病的风险增加间有很强的线性相关性。每增加10ng/mL的瘦素浓度，罹患妊娠期糖尿病的风险就增加20%[13]。（2）脂连素具有胰岛素增敏作用，刺激骨骼肌中的葡萄糖摄取。通过减少AMP活化蛋白激酶而减少肝糖元的生成。低脂联素血症也与β细胞功能障碍有关，因而与未来发展为胰岛素抵抗和2型糖尿病有关。而在这个发展过程中，脂联素似乎起到致病作用，GDM患者孕早期血清脂联素水平是显著降低的。Williams等[14]的研究结果发现，当早孕期血浆脂联素水平低于6.4mg/L时，GDM的发生率的风险将提高4.6倍。Lain等[15]的研究结果发现，早孕期血清脂联素水平小于第25个百分位时，GDM的罹患率将提高10倍。这种变化有利于妊娠期糖尿病的早期诊断。

妊娠期糖代谢异常可导致巨大儿、胚胎发育异常、胎儿生长受限、胎儿畸形、死胎、流产等。巨大儿是最常见的并发症，对孕妇来说，巨大儿增加产时会阴撕裂伤、产程延长、剖宫产的风险。对于新生儿来说，巨大儿增加颅内出血、肩难产、新生儿低血糖、黄疸、呼吸窘迫等即时风险。也明显增加胰岛素抵抗、肥胖、2型糖尿病等远期风险[16-17]。妊娠期糖代谢异常发生率呈现增加趋势，国内前瞻性研究2006年4月~9月，在全国18个城市25家医院行产前检查，并进行口服葡萄糖负荷试验（GCT）的16286例孕妇的临床资料。用美国糖尿病学会（ADA）标准诊断，妊娠期糖尿病发病率为5.3%[18]。国外研究显示妊娠期糖尿病发病率占到妊娠妇女人群5%～7%，而且发生率呈现增加趋势[19]。

2 妊娠期糖尿病血糖控制治疗与获益

妊娠期糖尿病早期保健教育、控制血糖，可减少巨大儿等围生期风险。Crowther等[20]进行一项关于治疗妊娠期糖尿病，是否可减少围生期并发症的大样本随机对照研究。将孕24至34周的妊娠期糖尿病妇女，随机分为干预组和常规组，干预组予以饮食指导、血糖监测、必要时进一步胰岛素治疗。干预组围生期并发症如死产、肩难产、骨折、神经麻痹等明显低于常规组。同时干预组产后抑郁症发生率低、生活质量评分高。研究提示妊娠期糖尿病强化血糖等治疗，可以显著降低围生期并发症，提高孕妇生活质量。Landon等[21]进行一项关于轻度妊娠糖尿病的治疗是否可以改善妊娠结局的多中心、随机研究，研究对象为孕24至31周的轻度妊娠糖尿病患者。轻度妊娠糖尿病标准为糖耐量异常而空腹血糖低于5.3mmol/L。结果提示轻度妊娠糖尿病的治疗虽然不能明显减少难产、围生期死亡和一些新生儿并发症。但是明显减少新生儿超重、肩难产、剖宫产、先兆子痫、妊娠高血压等风险。研究提示即使是轻度血糖升高的妊娠糖尿病的治疗，母婴也能明显获益。

3 血糖稳定性评估及与并发症的关系

糖尿病高血糖包含持续性高血糖和波动性高血糖两方面。目前越来越多研究提示，糖尿病患者血管并发症不仅与持续性高血糖相关，而且波动性高血糖相对于持续性高血糖，更能促使糖尿病患者慢性血管并发症发生发展[22]。因此糖尿病患者血糖稳定不仅要重视血糖水平（量），更要关注血糖波动性（质）[23]。

动态血糖监测系统（CGMS）有助于认识血糖波动变化的趋势、幅度、频率、时间以及原因等。对受试者进行连续72h监测血糖波动变化，每24h可获得288个测定值。得到实时血糖波动指标[24]：（1）日内血糖稳定性的评估参数，主要包括血糖水平的标准差（SDBG）、M 值（M-value）以及低血糖指数（LBMI）、平均血糖波动幅度（MAGE）和连续每n小时血糖净作用（CONGAn）等。（2）日间血糖稳定性的评估参数，包括日间血糖平均绝对差（MODD）等。（3）餐后血糖稳定性的评估参数，主要包括餐后血糖的峰值与达峰时间，以及餐后血糖波动的幅度、时间与曲线下面积增值等。SDBG为评价血糖波动性的简易参数[25]。MODD为糖尿病患者2个连续24h血糖谱，相匹配血糖间的绝对差的平均值，研究表明其水平不依赖日内血糖的波动程度。MAGE为日内血糖波动幅度的平均值，其变化不依赖于血糖的整体水平。无论餐前还是餐后血糖，单次血糖测定值并不能准确反映MAGE水平。MAGE主要归因于餐后及夜间血糖的波动变化。MAGE及MODD是评估日内、日间血糖波动幅度的精确参数[26]，CONGAn也是评估日内血糖变异精确参数[27]，在国内外MAGE被研究证实公认为是反映血糖波动的金标准[28]。周健等[29-30]应用CGMS技术，初步建立动态血糖参数正常人群参考值标准。24h动态血糖平均水平<6.6mmol/L，24 h动态血糖≥7.8 mmol/L及≤3.9mmol/L的时间百分率分别小于17%（4h） 及 12%（3h），MAGE ≤3.4mmol/L，MODD ≤1.4mmol/L。但目前国内对正常妊娠妇女血糖波动研究尚处于空白，还未建立正常妊娠动态血糖参数。

4 正常妊娠妇女和妊娠合并糖尿病血糖波动特点

Siegmund等[31]对正常健康妊娠妇女血糖波动变化进行了纵向的前瞻性研究，并初步建立了正常切点值，该研究在对妇女妊娠16、22、30、36周以及产后6周进行持续72h CGMS监测。研究显示随着孕期延长，血糖整体上是逐渐升高的，空腹血糖在整个孕期没有明显变化。而餐后血糖随着孕期延长而逐渐升高，从孕16周5.30±0.6mmol/L升高至孕36周 6.14±0.7mmol/L，产后 6周逐渐恢复至 5.59±0.6mmol/L。该研究提示餐后血糖波动变化在妊娠妇女中需要更加重视。

Seshiah等[32]进行关于印度妊娠期糖尿病患者血糖波动性的试验性研究。研究对妊娠期糖尿病及健康妊娠者进行动态血糖监测，结果提示两组人群餐后血糖达峰时间无明显差异。但妊娠期糖尿病患者餐后60至90分钟血糖峰值明显高于健康妊娠者。Murphy等[33]使用CGMS对妊娠合并1型糖尿病或2型糖尿病整个妊娠期间进行血糖监测，观察血糖波动变化。1型糖尿病40例，2型糖尿病17例，结果2型糖尿病妊娠期间高血糖（>140mg/dL）时间比率较1型糖尿病低33%，低血糖（<70mg/dL）时间低于1型糖尿病，但夜间低血糖风险与1型糖尿病无明显差异。这些研究数据可以指导临床优化治疗方案。

5 妊娠自我血糖监测（SMBG）的不足和CGMS监测的优势

CGMS可指导临床制定治疗方案，Kestilä等[34]研究比较分析，CGMS监测和自我血糖监测的妊娠糖尿病患者需要使用降糖药物的差异。结果显示36例中的11例（31%）CGMS监测的妊娠糖尿病需要降糖药物治疗，而3例（8%）自我血糖监测的妊娠糖尿病需要降糖药物治疗。间接提示妊娠糖尿病使用CGMS监测可更好的发现需要药物干预治疗的血糖波动。Iafusco等[35]使用动态血糖监测，及静脉胰岛素输注来预防新生儿呼吸窘迫及低血糖发生。研究纳入18例1型糖尿病妊娠妇女，患者在产前使用倍他米松及分娩时均使用动态血糖监测，同时根据血糖变化静脉输注胰岛素调控血糖。结果所有新生儿均未发生呼吸窘迫及低血糖，结论提示动态血糖监测能够较好指导临床治疗。Stenninger等[36]使用动态血糖监测系统，评估妊娠糖尿病生产时血糖变化，分析与新生儿出生后血糖改变的关系，以及与是否需要静脉输注葡萄糖的关系。研究纳入使用胰岛素治疗的糖尿病孕妇15例，结果提示糖尿病孕妇生产时血糖水平与新生儿出生后血糖水平和需要静脉输注葡萄糖密切相关。

CGMS可无症状的高血糖及低血糖，指导调整治疗方案。Cypryk等[37]进行一项关于用CGMS评估妊娠期糖尿病代谢指标控制效果的试验性研究。研究对象分为健康妊娠组、饮食控制的妊娠期糖尿病组、饮食加胰岛素控制的妊娠期糖尿病组，3组均每天4次自我血糖监测，同时调整治疗。治疗目标为空腹血糖低于5mmol/L，餐后血糖低于6.7mmol/L，进一步用CGMS监测3组血糖。结果提示CGMS可发现长时间的无症状的高血糖及低血糖。使用CGMS可发现自我血糖监测不能发现的血糖波动。McLachlan等[38]研究动态血糖监测，在糖尿病孕妇临床治疗中所起的决定作用，以及患者对CGMS的耐受性。研究纳入妊娠期糖尿病37例、1型糖尿病妊娠10例、2型糖尿病妊娠8例。42例根据血糖监测信息调整治疗方案，包括未能察觉的餐后高血糖及夜间低血糖，77%能够完全耐受血糖监测。结论提示动态血糖监测系统，在治疗糖尿病妊娠妇女和妊娠期糖尿病是非常有效的方法。巨大儿风险发生可能与妊娠高血糖波动更密切，Kerssen等[39]应用CGMS研究观察妊娠合并1型糖尿病患者孕早期、孕中期、孕晚期血糖波动情况。结果提示孕中期波动性高血糖与大于胎龄儿密切相关。Murphy等在妊娠合并1型糖尿病或2型糖尿病人群中，进行一项随机临床研究。以CGMS指导的临床治疗对比常规治疗，并观察治疗效果。结果提示CGMS更能改善妊娠合并糖尿病的血糖控制，降低胎儿出生体重，减少巨大儿风险。

6 血糖监测指导临床治疗方案和妊娠糖尿病更大获益

糖代谢紊乱包含持续性高血糖和波动性高血糖两方面。血糖控制质量需要从血糖水平（量）和波动性（质）两方面来评估。餐前餐后自我血糖监测（SMBG）是妊娠期血糖监测的基本方法[40]。糖化血红蛋白（HbA1c）能反映近8~12周内血糖总体水平，是监测糖尿病整体血糖控制的金标准，妊娠期多次监测HbA1c可指导临床控制血糖治疗[41]。CGMS为类似Holter的微创监测系统，有助于实时全面分析血糖波动变化的趋势、幅度、频率、时间以及原因等，相对于SMBG具有更大优势。糖尿病妊娠CGMS联合餐前餐后多点血糖监测及检测糖化血红蛋白（HbA1c），可以从质和量来评估血糖稳定性。有助于较全面地反映血糖代谢紊乱的特征，指导临床优化治疗方案，控制血糖水平，改善血糖波动。

前期研究已经提示妊娠期糖尿病患者，血糖波动明显高于正常妊娠女性及正常糖耐量非妊娠女性，血糖波动与早相胰岛素分泌受损明显相关[42]。进一步需要较大样本研究，以CGMS引导下，平稳血糖波动治疗，分析妊娠结局与血糖波动改善的相关性。以及分析产后血糖缓解和胰岛功能恢复的关系，为改善预后提供依据。

因此，妊娠期糖尿病作为糖尿病的一特殊类型，已经日益受到关注。孕期激素的变化、基因的缺失以及炎症因子、脂肪细胞因子的参与可能共同导致妊娠期胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能的减退，从而形成了妊娠期糖尿病独特的血糖波动特点。CGMS广泛应用，既可更好地了解妊娠期高血糖的波动特点，又可以指导临床优化治疗方案，最大程度减少不良妊娠结局，降低后代患肥胖症、2型糖尿病的风险。

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