高级别脑胶质瘤术后调强放疗联合替莫唑胺化疗31例效果观察



高级别脑胶质瘤术后调强放疗联合替莫唑胺化疗31例效果观察

薛峰1，杨燕光2*

（1启东市第二人民医院内科，江苏226241；2南通市肿瘤医院放疗科）

[摘要]目的：探讨调强放射治疗（IMRT）联合替莫唑胺（TMZ）治疗高级别脑胶质瘤术后疗效和不良反应。方法：高级别脑胶质瘤术后59例，根据治疗方案不同分两组：A组31例（Ⅲ级18例，Ⅳ级13例），调强放疗联合替莫唑胺化疗；B组28例（Ⅲ级16例，Ⅳ级12例），单纯行调强放疗，分析比较两组的近期疗效、生存率和不良反应。结果：（1）A组PR8例，CR17例，有效率为80.6%。B组PR3例，CR10例，有效率为46.4%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。（2）两组1、2、3年生存率比较：近期疗效同步放化疗组分别为71.0%、32.3%、16.1%，中位生存时间为18个月。单纯放疗组分别为46.4%、17.8%、7.1%，中位生存时间为11个月。（3）手术切除1、2、3年生存率比较：全切分别为76.0%、44.0%、20.0%，中位生存时间29个月。部分切除分别为47.1%、11.8%、5.9%，中位生存时间为11个月，两者比较差异有统计学意义（χ2=11.359，P=0.001）。（4）死亡原因：高级别脑胶质瘤59例中，死亡42例，其中38例（90.5%）死于肿瘤复发或未控，心、脑血管意外死亡2例（4.8%），多脏器功能衰竭1例（2.4%），肺部疾病1例（2.4%）。结论：高级别脑胶质瘤术后同步TMZ放化疗优于单纯放疗，可提高治疗的有效率和生存率，不良反应较轻。

[关键词]神经胶质瘤；调强放射治疗；替莫唑胺；化学疗法

* [通信作者]杨燕光，E-mail:yyg193@sina.com

脑胶质瘤是最常见的原发性颅内肿瘤，其中高级别脑胶质瘤（WHO分级Ⅲ～Ⅳ级）占35.3%～61.0%。手术切除肿瘤是首选治疗手段，但因肿瘤呈浸润性生长，手术难以完整切除。术后复发率高，预后差，其5年生存率不足5%[1]，术后综合治疗对提高高级别脑胶质瘤生存时间尤为重要。本文选择两家医院2007年1月—2012年12月收治的高级别脑胶质瘤59例，其中南通肿瘤医院54例，启东第二人民医院5例，对调强放疗联合替莫唑胺化疗，治疗高级别脑胶质瘤的疗效和不良反应进行分析，现总结报告如下。

1　资料与方法

1.1一般资料高级别脑胶质瘤59例，其中男35例，女24例；年龄15～79岁，中位年龄50岁。术后病理确诊：Ⅲ级34例，Ⅳ级25例（WHOⅢ级：间变型星形细胞瘤，间变性少突胶质细胞瘤，间变性少突星形胶质细胞瘤，间变性室管膜瘤等；WHOⅣ级：胶质母细胞瘤[2]）。所有患者Karnofsky评分≥70分，心、肺、肝、肾等重要脏器和血液学检测正常。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1　两组高级别脑胶质瘤患者一般资料比较（例）

1.2方法（1）按治疗方式分：A组31例（Ⅲ级18例，Ⅳ级13例），调强放疗基础上联合使用替莫唑胺（江苏天士力帝益药业）化疗；B组28例（Ⅲ级16例，Ⅳ级12例），单纯行调强放疗。（2）放射治疗：手术全切25例，部分切除34例；手术后2～4周皮肤切口愈合后开始行放疗，使用头部热塑模进行固定，在CT模拟机下定位，扫描范围为头顶至下颌下缘，层距3.0mm，均行增强扫描，并结合术后MRI或行MRI图像融合确定靶区。靶区定义：大体肿瘤体积（gross tumor volume，GTV），为MRI T1增强图像显示的术后残留灶和（或）术腔，临床靶体积（clinical target volume，CTV），CTV1为GTV外放1.5～2.0cm，CTV2为GTV外放1.0cm，计划靶体积（planningtaget volume，PTV），PTV1、PTV2分别为CTV1、CTV2外放0.3cm。给予3～5个照射野（共面或非共面），95%等剂量线包括PTV，PTV1照射剂量46～50Gy后，追加照射PTV2剂量10～14Gy，2Gy/f，5f/W。本组患者采用调强放疗技术，放疗剂量56～64Gy，中位剂量60Gy。（3）同步化疗：A组在放疗期间同步口服TMZ胶囊75mg/m2每日1次，每周5次。直至放疗结束。休息4周后，继续化疗，口服TMZ150～200mg/m2，第1～5天，28天1周期，共3～6周期。（4）对症治疗：放疗期间患者有头痛、头晕、恶心等脑水肿症状，在放疗后给予20%甘露醇+地塞米松静脉快速滴注，根据患者症状程度，可以每日给药2～3次。如出现骨髓抑制及消化道症状可行对症治疗。（5）观察指标：近期疗效、生存率和不良反应。近期疗效，放疗结束后3个月行MRI检查，近期疗效参照RECIST标准进行评价[3]，生存率观察两组1、2、3年生存率。不良反应，观察治疗期间的血液毒性、胃肠道反应，按RTOG分组标准分为Ⅰ～Ⅳ度。

1.3统计学处理采用SPSS19.0软件统计分析，近期有效率、不良反应的比较采用χ2检验，采用Kaplan-Meier计算法绘制生存曲线，Logrank检验比较生存率，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结　果

2.1近期疗效比较A组PR8例，CR17例，有效率为80.6%。B组PR3例，CR10例，有效率为46.4%，近期疗效同步放化疗组高于单纯放疗组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2　两组患者治疗近期疗效比较　例（%）

2.2生存率比较近期疗效同步放化疗组1、2、3年生存率分别为71.0%、32.3%、16.1%，中位生存时间为18个月。单纯放疗组1、2、3年生存率分别为46.4%、17.8%、7.1%，中位生存时间为11个月。生存曲线的Log-rank检验显示差异有统计学意义（χ2= 5.133，P=0.023），如图1。其中手术全部切除的1、2、3年生存率分别为76.0%、44.0%、20.0%，中位生存时间分别为29个月。部分切除亚组的1、2、3年生存率分别为47.1%、11.8%、5.9%，中位生存时间为11个月，两者比较差异有统计学意义（χ2=11.359，P= 0.001）。

图1　两组生存曲线

2.3不良反应两组在治疗期间出现不同程度的骨髓抑制、消化道反应和脑水肿表现，均未出现Ⅲ、Ⅳ级不良反应，两组的不良反应差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3　两组患者治疗后不良反应比较（例，%）

2.4死亡原因从手术结束起开始计算随访时间，随访至2013年6月30日，失访1例，随访率98.3%。高级别脑胶质瘤59例中，死亡42例，其中38例（90.5%）死于肿瘤复发或未控，心、脑血管意外死亡2例（4.8%），多脏器功能衰竭1例（2.4%），肺部疾病1例（2.4%）。

3　讨　论

脑胶质瘤是起源于神经胶质细胞，是最常见的中枢神经系统肿瘤。WHO分Ⅰ～Ⅳ级，其中Ⅲ、Ⅳ级为高级别脑胶质瘤。由于其生物学特性呈浸润性生长，且肿瘤倍增速度快[4]，手术不易完全切除，术后复发率高。因此术后应尽早辅以放化疗[5]，本组近全切除25例（42.4%）。放射治疗可消除术后残留肿瘤，减少和预防肿瘤复发，延长生存时间。但由于颅内正常脑组织和邻近的视神经、晶状体等重要器官的限制，常规放疗难以达到所需剂量。而研究表明放疗剂量与疗效密切相关，高剂量较常规剂量可使患者更多获益[6]。适形调强放疗可以提高靶区适形度，更好地保护正常组织同时提高肿瘤区域的照射剂量，改善肿瘤的治疗增益比。尤其当肿瘤不规则时，调强放疗的优势更为明显。本组患者采用调强放疗技术，高剂量区域的剂量分布与肿瘤区域适形度高，且剂量分布均匀，保护了周围正常脑组织和器官。

高级别脑胶质瘤术后单纯放疗效果并不理想，可能与胶质瘤干细胞（glioma stem cells，GCSs）具有多向分化、自我更新、放疗抗拒等有关。为提高疗效，临床上不断探索更有效的综合治疗方法，传统的化疗药物不良反应重，患者耐受性差，限制了临床应用。替莫唑胺是第二代烷化剂类药物，其分子量小，具有良好的亲脂性，容易通过血脑屏障，通过口服给药，吸收速度快。Stupp等[7]报道大型多中心随机对照研究首次证实了同步放疗联合TMZ可显著提高高级别脑胶质瘤的疗效，改善生存期。郑伟等[8]报道放疗联合TMZ较单纯放疗的有效率提高了近2.5倍，而不良反应轻。康勋等[9]报道也证实TMZ在脑胶质瘤的同步放化疗中的应用是安全的。2012年中国胶质瘤指南，强烈推荐TMZ作为高级别脑胶质瘤的术后同步放化疗的药物。本研究调强放疗联合TMZ组与单纯放疗组1、2、3年生存率和中位生存时间比较差异均有统计学意义，且TMZ联合放疗同步治疗是安全的。本研究中手术全切和部分切除两组的1、2、3年生存率比较差异有统计学意义，说明手术切除程度是影响预后的重要因素。

本研究显示，调强放疗联合替莫唑胺同步化疗近期疗效较好。但高级别脑胶质瘤的远期生存仍不理想，本组42例中38例（90.5%）死于肿瘤复发或未控，因此如何进一步提高生存率是今后研究的热点和难点。调强放疗技术使放疗同步加量（SIB-IMRT）成为可能[10]，缩短疗程，改变时间剂量分割能否进一步提高生存获益，有待临床研究。

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[7] Stupp R，Mason WP，Van Den Bent MJ，et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma ［J］. N Engl J Med，2005，352（10）：987-996.

[8]郑伟，聂青，康静波，等.高级别脑胶质瘤患者术后同步放化疗的临床疗效研究［J］.中华神经医学杂志，2011，10 （9）：900-904.

[9]康勋，李珊，谢铮铮，等.恶性脑胶质瘤同步放化疗中替莫唑胺化疗的不良反应及对策［J］.首都医科大学学报，2012，33（5）：589-593.

[10] Cho KH，Kim JY，Lee SH，et al. Simultaneous integrated boost intensity -modulated radiotherapy in patients with high-grade gliomas［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2010，78（2）：390-397.

[收稿日期]2014-08-08

[文章编号]1006-2440（2015）01-0063-03

[文献标志码]B

[中图分类号]R730.264