自噬与肿瘤研究现状

程尼涛，马立峰，郭 艾

(首都医科大学 附属北京友谊医院 骨科，北京100050)

自噬(Ⅱ型程序性细胞死亡)是一种组织细胞进化上相对保守的分解代谢过程，是细胞应对胞内或胞外应激的一种重要机制，能保证细胞在某些特定条件下存活，也能清除过聚蛋白和损坏的细胞器来维持蛋白和细胞器功能[1]，但过度自噬也能导致细胞自噬性死亡[2]。自噬与肿瘤发生发展及治疗之间的关系为目前的研究热点。本综述拟回顾并总结近年来有关自噬与肿瘤之间关系的研究进展，以期为肿瘤的预防与治疗提供新的思路。

1 自噬

自噬根据底物进入溶酶体途径分为巨自噬(macroautophagy)、微自噬(microautophagy)、分子伴侣介导的自噬(chaperone-mediated autophagy，CMA)3种[3]。而最近发现细胞在某些特定应激条件下会发生独特的非典型自噬[4]，且某些ATG 蛋白具有除自噬外的其他功能[5]。

自噬最初被认为是一个非选择性过程，但最近发现了对于特殊亚组的几种选择性自噬方式。新发现的自噬受体只因细胞损伤激活，如细胞器损伤、抗原入侵、异常变异或过度聚合的蛋白等，然后标记这些异常用于选择性自噬。这类自噬受体p62(SQSTM1)、NDP52、OPTN、NBR1、HDAC6 以及NIX 不仅识别并促进泛素蛋白的消除[6]，有些也能识别标记过氧化物酶体和内在病原[7]。

2 自噬与肿瘤

肿瘤是一种源于致癌基因或抑癌基因突变的复杂基因病。目前，肿瘤与程序性细胞死亡(programmed cell death，PCD)之间的复杂联系已经被广泛认知[8]，PCD 在决定肿瘤细胞死亡和存活中发挥重要作用[9]。但自噬对肿瘤发生发展的具体作用以及自噬对肿瘤治疗的意义观点尚不统一。下面阐述自噬与肿瘤发生发展的关系以及可能为肿瘤治疗提示的新方向。

2.1 自噬与肿瘤发生发展

目前认为，自噬对肿瘤的作用是双重的，一方面能通过质量控制功能抑制慢性组织损伤和炎性反应以及维持基因稳定来防止肿瘤发生，另一方面能通过营养回收维持肿瘤生长代谢，促进肿瘤存活[10]。

2.1.1 自噬抑制肿瘤:自噬能抑制活性氧(reactive oxygen species，ROS)引起的DNA 损伤，也能起到促进DNA的修复作用[11]。组蛋白脱乙酰酶参与同源重组介导的DNA 修复，Sae2/CtIP 能抑制其作用，而自噬能及时的消除Sae2/CtIP 以促进DNA的修复[12]。Atg6/Beclin-1 等位基因缺失的小鼠易发肝脏肿瘤，以及Atg5 或Atg7 敲除的小鼠易发良性肝细胞瘤，P62 缺陷引起自噬失效，细胞内缺陷的P62异常积聚很可能是肿瘤易发的原因[13]。抑癌基因FLCN[14]和VHL[15]均能激活LC3C 介导的自噬过程，抑制肾透明细胞癌的发生。

2.1.2 自噬促进肿瘤发生发展:营养缺乏时自噬分解胞内生物大分子维持细胞基本活动所需的能量[10]，在肿瘤进展过程中，细胞快速增殖，出现营养缺乏和缺氧[16]，而自噬能促进肿瘤存活。在RAS变异的肿瘤细胞内也拥有高度的自噬水平，用来维持线粒体功能和代谢需要，促进细胞存活[17]。

敲除Palb2的乳腺上皮细胞经较长潜伏期后发生乳腺上皮细胞癌，肿瘤存在Trp53 变异。当敲除Palb2 并保持P53 正常时，敲除Beclin-1 等位基因致自噬缺陷能明显延缓肿瘤的生长[18]。表明自噬能抑制DNA 损伤时P53的激活，从而促进肿瘤的成长。

体外培养时低氧能降低乳腺癌细胞对的NK 细胞介导的细胞溶解敏感性[19]。这种变化并非源于NK 细胞对靶细胞的识别缺陷，而是源于在低氧条件下肿瘤细胞能自噬降解NK 细胞诱导的颗粒酶B。标记Beclin-1 抑制自噬体外培养能提高肿瘤细胞中颗粒酶B 水平，而体内能通过增强NK 细胞肿瘤杀伤效应诱导肿瘤退化。因此，低氧时自噬可能是肿瘤细胞对抗NK 细胞的一种机制。

2.1.3 自噬决定肿瘤发展方向:肺GEMMs 细胞间断激活Kras 能引发肿瘤，并在发生Trp53 变异后逐步发展为腺瘤和腺癌[20]。但是敲除Atg7后发现，肿瘤的发展方向发生了改变。随着损坏线粒体的积聚，加速了P53的生产，抑制了肿瘤的生长，同时，肿瘤逐步发展成了良性嗜酸细胞瘤。该研究表明，肺癌需要自噬清除损坏的线粒体以维持其功能，抑制自噬能减缓肿瘤的生长，尤为重要的是，腺癌发展成为了一种较良性的肿瘤。

2.2 自噬与肿瘤治疗

肿瘤的靶向治疗是现在研究的热点。靶向治疗的目标是阻止肿瘤生长，促进肿瘤细胞死亡。自噬维持细胞稳态，与肿瘤的发生和发展密切相关，是肿瘤治疗的新靶点，为肿瘤靶向治疗提供了新思路。

2.2.1 激活自噬治疗肿瘤:自噬能维持基因组稳定性，促进DNA 损伤修复[11]，而P62 缺陷可导致肿瘤易发[13]，抑癌基因FLCN[14]和VHL[15]激活LC3C 介导的自噬过程，抑制肾透明细胞癌的发生。这些结果都说明激活自噬是肿瘤治疗的一个潜在靶点。

Bcl-2 家族促进细胞存活，许多成员如Bcl-2、Bcl-X1、Mcl-1是肿瘤抑制蛋白[21]，在很多肿瘤细胞中都存在过度表达[22]。用NL-Bcl-2 siRNA 选择性沉默Bcl-2[23]，体外能抑制乳腺癌细胞的生长和细胞集落的形成，对裸鼠ER(－)和ER(+)乳腺癌模型单纯静脉注射NL-Bcl-2 siRNA，能持续强烈的抑制肿瘤中Bcl-2的表达，显著增强机体抗肿瘤效应并抑制肿瘤的生长，与阿霉素联合使用能明显增强其化疗效应。其机制可能是沉默Bcl-2后，增强了自噬性细胞死亡。提示利用siRNA 沉默Bcl-2 增强自噬，可为治疗乳腺癌提供新的思路。

细胞表面生长因子受体的异常激活与多种人恶性肿瘤的发生密切相关，表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)激活能与Beclin-1结合形成复合物，改变Beclin-1的交互作用，抑制自噬，促进非小细胞肺癌NSCLC的生长与去分化，并与EGFR 酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitor，TKI)疗法的抵抗相关[24]。通过增强自噬能增加TKI的对NSCLC的疗效。

2.2.2 抑制自噬治疗肿瘤:对于Palb2 变异的乳腺癌细胞，抑制自噬能延缓乳腺癌的成长，其他有DNA 修复失效和ROS 过剩的肿瘤通过抑制自噬也可能获得疗效[18]。低氧时自噬可能是肿瘤细胞对抗NK 细胞的一种机制，抑制自噬增强NK 细胞抗肿瘤效应成为一个潜在肿瘤治疗靶点[19]。阻断线粒体自噬或以线粒体代谢为靶点也可能成为肿瘤的一种治疗方式[17]。肺癌需要自噬清除损坏的线粒体以维持其功能，抑制自噬能减缓肿瘤的生长，而且腺癌可发展成为一种良性的嗜酸细胞瘤[20]。虽然自噬缺陷可能是肺癌发生的潜在机制，但阻断自噬能抑制肿瘤的生长并使其往良性方向发展，可作为肺癌治疗的一种潜在方法。

化疗后的肿瘤细胞能释放危险相关模式分子(danger associated molecular patterns，DAMPS)，上调肿瘤相关巨噬细胞和树突状细胞中TIM-4 水平，而TIM-4 能通过AMPKα1 增强自噬消除肿瘤细胞，减少肿瘤抗原提呈和CTL 效应，从而降低肿瘤的放化疗效果;同时阻断TIM-4-AMPKα1-自噬途径能增加CTL 效应，可增强肿瘤的化疗效果[25]。说明肿瘤的免疫耐受可能是由自噬消除死亡的肿瘤细胞引起，通过阻断TIM-4-AMPKα1-自噬途径降低免疫耐受，可以增强肿瘤的化疗效果，可作为一个潜在的肿瘤治疗靶点。

3 结论与展望

自噬作为真核细胞特有的现象，与人类肿瘤密切相关。自噬对肿瘤发生发展的作用是双重的，一方面能通过质量控制功能抑制慢性组织损伤和炎性反应以及维持基因稳定来防止肿瘤发生，另一方面能通过营养回收维持肿瘤生长代谢，促进肿瘤存活。而根据自噬在肿瘤发生发展中的作用，可通过激活或抑制自噬来达到肿瘤治疗效果，成为肿瘤治疗的新靶点。但目前，自噬对具体肿瘤的作用尚不明确，自噬影响肿瘤发生发展及发挥肿瘤治疗作用的具体机制也尚不清楚，有待进一步研究。

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