血清CCL11水平对胃癌患者的诊断意义

张 涛，张 波，王军阳

（1.西安交通大学，陕西 西安 710049；2.安康市中心医院核医学科，陕西 安康 725000；3.安康市中医院检验科，陕西 安康 725000）

血清CCL11水平对胃癌患者的诊断意义

张 涛1，2，张 波3，王军阳1

（1.西安交通大学，陕西 西安 710049；2.安康市中心医院核医学科，陕西 安康 725000；3.安康市中医院检验科，陕西 安康 725000）

目的 分析血清CC修饰趋化因子11(C-C motif chemokine 11，CCL11)水平对胃癌患者的诊断和预后意义。方法采用ELISA检测60例胃癌患者及69例健康受试者血清中CCL11表达水平，分析CCL11水平与胃癌临床病理特征及预后的相关性。结果胃癌患者血清中CCL11表达水平显著高于健康对照组[(74.51±16.65)pg/ml vs(16.79±5.52)pg/ml，t=9.781，P＜0.001]；临床分析提示，血清CCL11在高TNM分期胃癌患者中表达水平显著升高[Ⅰ+Ⅱ(71.29±15.47)pg/ml vsⅢ+IV(78.02±17.04)pg/ml，t=3.172，P=0.007]，而血清CCL11水平与性别、年龄、病理分级、阳性淋巴结比率、肿瘤大小以及神经和血管周围浸润无显著相关(P＞0.05)；CCL11水平与胃癌患者预后也无显著相关(P＞0.05)。结论血清CCL11可以作为一个提示胃癌风险和早期诊断的简易生物标志物，但由于本研究中病例数有限，需要更大的队列研究来验证血清CCL11对胃癌患者的诊断价值。

CC修饰趋化因子11；胃癌；诊断；预后

胃癌是一个重大的公共卫生问题，全世界每年有90万个新病例和70万例胃癌相关的死亡[1]。尽管化疗和胃癌完整切除(R0)的广泛应用，仍然有超过80%的早期胃癌患者在诊断后的1年内由于疾病本身或复发性疾病死亡。这种情况表明标准治疗方案对于相当数量的胃癌患者是无效的，因此，早期诊断对于胃癌诊断和治疗十分重要[2]。CC修饰趋化因子11(C-C motif chemokine 11，CCL11)是CC趋化因子家族的成员之一，最初作为一个选择性嗜酸性粒细胞趋化因子被发现[3]。CCL11在嗜酸性粒细胞转运中发挥关键作用并由CC趋化因子受体3 (CC chemokine receptor 3，CCR 3)介导，CCL11是CCR3的配体，主要表达于嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、Th2辅助T细胞和T细胞[4]。一些研究表明CCL11水平升高对于前列腺癌和肾细胞癌具有诊断和预后价值[5-6]。然而，CCL11与胃癌的相关性少有研究报道，本文旨在分析胃癌患者血清CCL11水平对于诊断和预后的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2009年1月至2013年12月共60例胃癌患者纳入本研究，所有患者经术后病理证实为胃腺癌，所有患者均签署知情同意书。年龄小于18岁、恶性疾病史、合并其他肿瘤、非腺癌的胃癌患者以及接受过化疗或放疗的胃癌患者不纳入本研究。对照组血清样本来源于69例同期进行健康检查者，其具有轻微慢性胃炎的症状或者胃镜检查未发现明显异常。所有胃癌患者接受胃大部切除或全胃切除加D2淋巴结清扫。

1.2 病理资料 对石蜡包埋的胃癌组织进行连续切片，用于组织病理学诊断。显微镜下评估周围神经和血管侵润、肿瘤浸润深度，淋巴结转移，组织病理学分级。应用美国癌症分期联合委员会(American joint committee on cancer staging，AJCC)胃癌TNM分期分类(第七版，2010年)对肿瘤进行分期[7]。

1.3 血清CCL11水平检测 所有血清样品在1 h内被离心分离，去除血浆后存储在-80℃。根据产品说明书采用酶联免疫吸附试验(Enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)试剂盒(R&D Systems Europe，UK)检测血清CCL11水平。CCL11水平用pg/ml表示，血清CCL11最小检测剂量小于45 pg/ml。

1.4 统计学方法 采用SPSS15.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，采用t检验。相关性分析采用Spearman秩和检验；单因素分析检测已知的预后相关临床病理因素；采用多因素Cox回归模型来识别与总生存率独立相关的预后因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组受试者血清CCL11水平比较 健康对照组由38例(55.1%)女性和31例(44.9%)男性组成，在所有健康对照组中均能检测到血清CCL11，其平均水平是(16.79±5.52)pg/ml。血清CCL11表达水平在男性与女性之间差异无统计学意义[男性(17.1±5.6)pg/ml vs女性(15.5±5.2)pg/ml]。血清CCL11表达水平与年龄无显著相关性(r=-0.024，P=0.84)。胃癌患者血清CCL11表达水平显著高于健康对照组[(74.51±16.65)pg/ml vs (16.79±5.52)pg/ml，t=9.781，P＜0.001]。

2.2 血清CCL11表达水平与胃癌不同临床病理参数的相关性 血清CCL11表达水平与胃癌不同临床病理参数的相关性分析见表1。血清CCL11在高TNM分期的胃癌患者中表达水平显著升高(t=3.172，P=0.007)，而在不同病理分级、淋巴结阳性率、神经浸润、血管浸润、肿瘤大小、年龄和性别的患者中血清CCL11表达水平差异无统计学意义(P＞0.05)。

表1 血清CCL11表达水平与胃癌不同临床病理参数的相关性(n=60)

3 讨论

胃癌是世界范围内第四位最常见的癌症，但在癌症死亡原因中占第二位[1]。由于许多患者在肿瘤晚期才得以诊断，因此胃癌具有较高的发病率和死亡率。胃癌早期大多数患者无症状，而仅有25%的胃癌患者确诊后能够接受手术治疗。因此，对胃癌的早期诊断是减少胃癌死亡率的根本。胃癌早期检测生物标志物的研发是胃癌治疗的可靠方法，曾经癌胚抗原(CEA)和糖链抗原(CA19-9)作为血清标志物用于诊断胃癌，但是这些诊断特异性差或者不敏感，所以需要更有效的方法进行早期诊断[8]。

CCL11是一种选择性嗜酸性粒细胞趋化因子和炎症趋化因子亚家族的成员之一。众所周知，趋化因子负责促进白细胞聚集和运动到炎症和癌症部位，也有一些趋化因子可以促进血管生成和调节代谢。直到最近，CCL11仅仅被认为是一个嗜酸性粒细胞特异性趋化因子，因此有关CCL11的研究主要集中在以嗜酸性粒细胞在组织中的集聚为主要特征的疾病，尤其是过敏性疾病如哮喘、鼻炎、特应性皮炎，和其他炎症性疾病如炎症性肠病、嗜酸细胞性胃肠炎和肺炎[9]。CCL11在不同类型正常或恶性细胞中的生物学意义知之甚少。CCL11似乎在一些疾病如胃肠道疾病中发挥着潜在的作用，而且CCL11已被证实在肿瘤的进展中可能通过肿瘤免疫监视作用从而可以起到保护作用[10]。

CCL11及其受体的功能已在几种类型的癌症进行检测。CCR3、CCL11的主要受体被发现在肾细胞癌中过度表达，并且与肿瘤的分级相关[6]。在最近的研究中，又发现CCL11可作为前列腺癌诊断的标志，在男性前列腺癌中无论前列腺的大小，血清CCL11水平是显著升高的，因此在区分前列腺肥大和前列腺癌之间可以作为一个有用的诊断工具[5]。在另一项研究中，Wágsáter等[11]确定了CCL11在大肠癌中的作用，他们发现在结直肠癌组织中CCL11水平显著高于正常组织。然而，结直肠癌患者血清CCL11水平低于对照组，且Dukes分期B和C的患者血清CCL11水平低于Dukes A分期的患者。此外，上皮性卵巢癌和子宫内膜癌患者血清CCL11水平与健康女性志愿者相比显著降低，临床分析没有发现血清CCL11水平与卵巢癌组织学的相关性[12-13]。

我们的数据表明，胃癌患者血清CCL11水平明显高于健康对照组，且高TNM分期(Ⅲ+Ⅳ)患者血清CCL11水平显著高于低TNM分期(Ⅰ+Ⅱ)患者，然而，胃癌患者血清CCL11水平与病理分级、淋巴结阳性率、神经浸润、血管浸润、肿瘤大小、年龄和性别之间无显著相关性。因此，本研究强调血清CCL11水平对胃癌早期检测的意义，然而，血清CCL11在胃癌中的诊断价值需要更多的临床前瞻性研究来验证。如前所述，肿瘤发生中CCL11功能包括促进细胞增殖、血管生成和细胞迁移，靶向针对趋化因子的新治疗药物是一个研究方向。理想的治疗药物可以特异性针对目标趋化因子或受体，有一些临床或临床前期使用的药物已经被确定，但是它们都没有被批准用于治疗恶性肿瘤[12]。总之，血清CCL11水平可能会成为筛选和诊断胃癌的一项工具，但是需要大型的前瞻性研究来证实这一结果。

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Diagnostic significance of serum CCL11 level in gastric cancer patients.

ZHANG Tao1,2,ZHANG Bo3,WANG Jun-yang1.
1.Xi`an Jiaotong University,Xi'an 710049,Shaanxi,CHINA;2.Department of Nuclear Medicine,Ankang Central Hospital,Ankang 725000,Shaanxi,CHINA;3.Department of Clinical Laboratory,Ankang Hospital of Traditional Chinese Medicine,Ankang 725000,Shaanxi,CHINA

ObjectiveTo analyze the diagnostic and prognostic significance of serum C-C motif chemokine 11(CCL11)levels in gastric cancer patients.MethodsSixty gastric cancer patients(the study group)and 69 healthy subjects(the control group)were included in the study.The correlation between serum CCL11 levels and clinicopathological features,prognosis was analyzed.ResultsSerum levels of CCL11 in the study group were significantly higher than the control group[(74.51±16.65)pg/ml vs(16.79±5.52)pg/ml,t=9.781,P＜0.001].Serum CCL11 was expressed at significantly higher level in advanced TNM stage[Ⅰ+Ⅱ(71.29±15.47)pg/ml vsⅢ+Ⅳ(78.02±17.04)pg/ml,t=3.172, P=0.007).However,the CCL11 levels did not differ significantly with sex,gender,histopathological grade,positive lymph node ratio,size,perineural and perivascular invasion(P＞0.05).There was no relationship found between CCL11 level and prognosis(P＞0.05).ConclusionSerum CCL11 levels may be used as an easily available biomarker for gastric cancer risk and may alert physicians for early diagnosis.Due to the limited number of patients included in this study,larger cohort studies are warranted to validate the diagnostic value of serum CCL11 level in gastric cancer.

C-C motif chemokine 11(CCL11);Gastric cancer;Diagnosis;Prognosis

R735.2

A

1003—6350（2015）06—0838—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.06.0299

2014-09-17)

张 涛。E-mail：zhangtao5696@163.com