伊马替尼治疗不同分期慢性粒细胞白血病的疗效及影响因素分析

南虎松，刘红

（延边大学附属医院 儿科，吉林 延吉133000）

慢性粒细胞白细胞（chronic myeloid leukemia，CML）是常见的血液系统恶性肿瘤，多伴有Ph染色体阳性、bcr/abl融合基因形成[1]。伊马替尼是近年来用于CML治疗的一类酪氨酸激酶抑制剂，可以阻断bcr/abl融合基因的形成，已经逐步取代造血干细胞移植治疗成为了CML的一线治疗方案[2]。CML可分为慢性期（chronic phase，CP）、加速期（accelerated phase，AP）、急变期（blastic phase，BP），不同分期患者的预后情况存在较大差异，对药物治疗的敏感性也不一致。本研究分析了伊马替尼治疗不同分期慢性粒细胞白血病的疗效研究及影响因素。

1 对象与方法

1.1 对象

将2012年4月-2014年1月本院收治的130例慢性粒细胞白血病患儿纳入研究，纳入标准：①贫血、脾脏肿大、胸骨压痛等临床症状；②骨髓穿刺结果提示Ph基因和BCR-ABI融合基因阳性；③符合《血液病诊断及疗效标准》（第2版）中CML的诊断标准；④告知治疗风险后签署知情同意书；⑤接受伊马替尼治疗，并能够坚持随访者。入组患者中，慢性期（CP组）84例、加速期（AP组）27例、急变期（BP组）19例。CP组中男53例、女31例，年龄（10.47±1.48）岁；AP组中男16例、女11例，年龄（10.86±1.35）岁；BP组中男12例、女7岁，年龄（10.14±1.78）岁。3组患者一般资料的比较差异不具有统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

3组患者均接受甲磺酸伊马替尼（瑞士Novartis Pharma Schweiz AG，商品名格列卫）治疗，慢性期、加速期、急变期患者的起始剂量分别为400、600和800mg/d，并在治疗过程中逐步加量至600、800和1 000mg/d。根据治疗过程中的反应适当调整剂量，若出现严重肝脏毒性宜停药，若出现中性粒细胞或血小板减少时应减量至300mg/d。

1.3 观察指标

1.3.1 治疗效果 从血液学缓解、细胞遗传学缓解、分子生物学缓解三方面评价治疗效果：①完全血液学缓解（complete hematologic remission，CHR）：白细胞≤10×109/L、血小板≤450×109/L、外周血未见幼稚细胞；②完全细胞遗传学反应（complete cytogenetic response，CCR）：骨髓中费城染色体（Ph染色体）阳性细胞消失；③主要分子生物学缓解（maiormolecular response，MMR）：定量PCR≤0.1或较治疗前下降≥3log。

1.3.2 生存时间及死亡情况 自患儿获得第一次完全缓解之日进行随访，存活病例随访制2014年1月。总体生存时间：首次获得完全缓解之日至死亡或者截止随访之日的总时间；无复发生存时间：首次获得完全缓解之日至复发或者随访截止日的时间。

1.3.3 疗效的影响因素 调查两组患者的治疗前的外周血白细胞数目、骨髓中原粒细胞数目、融合基因阳性细胞比例、病程、接受干扰素治疗的例数以及治疗过程中的停药时间。

1.4 统计学方法

本组研究所有数据采用SPSS 18.0软件进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（±s），组间比较采用ANOVA方差分析，计数资料比较采用卡方检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 3组患者治疗效果的比较

CP组患者CHR率为100.00%（84/84），CCR率为85.71%（72/84），MMR率为76.19%（64/84）；AP组患者CHR率为70.30%（19/27），CCR率为55.56%（15/27），MMR率为37.04%（10/27）；BP组患者CHR率 为63.16%（12/19），CCR 率 为52.63%（10/19），MMR率为36.84%（7/19）。慢性期患者的CHR率、CCR率、MMR率均高于加速期患者、急变期患者，差异具有统计学意义（P<0.05）。

2.2 3组患者生存时间及死亡情况比较

在随访期内，慢性期患者的总生存时间、无复发生存时间长于加速期患者、急变期患者，且随访期内死亡率低于加速期患者、急变期患者，差异具有统计学意义（P<0.05）。见附表。

附表 不同分期慢性粒细胞白血病患者的生存及死亡情况比较

2.3 治疗效果的影响因素分析

血液学、细胞遗传学、分子生物学不同疗效患者的外周血白细胞数目、骨髓中原粒细胞数目、融合基因阳性细胞比例差异不具有统计学意义（P>0.05）；完全缓解患者的病程、停药时间长于未完全缓解的患者，治疗前接受干扰素治疗的例数多于未完全缓解的患者，差异具有统计学意义（P<0.05）。

3 讨论

CML是血液系统常见的造血干细胞恶性克隆性疾病，该病起源于骨髓多功能造血干细胞恶性增殖，其特点是粒系细胞及其祖细胞过度增生，超过95.00%的患者出现Ph染色体t（9；22）（q34；q11）并形成融合基因[3]。CML可分为慢性期、加速期和急变期。传统的干扰素治疗、羟基脲治疗以及各种化疗药物治疗对CML的缓解率较低、不良反应发生率较高，且会诱发发展慢性期CML为急变期或加速期。造血干细胞移植是目前可以彻底治愈CML的唯一有效方法，但供体来源少、移植死亡率高、失败率高，移植治疗的应用受到了限制[4]。甲磺酸伊马替尼（imatinib mesylate，IM）能是最早用于临床治疗的络氨酸激酶抑制剂，属于2-苯嘧啶衍生物，够取代bcr/abl融合基因中的ATP结合位点，进而特异性的阻断bcr/abl络氨酸激酶的持续磷酸化、抑制Ph染色体阳性白血病的克隆与增殖。伊马替尼对于Ph染色体阳性、bcr/abl融合基因阳性的恶性血液疾病具有靶向治疗的作用[5]。目前，伊马替尼已被广泛的应用于CML的治疗并取得了巨大的成功，2008年NCCN将伊马替尼调整为CML的一线治疗方案、而将造血干细胞移植调整为二线治疗[6]。国外LARSON等[7]的研究认为，无论是初治患者还是接受过其他治疗的CML慢性期患者，伊马替尼的疗效均十分理想、完全缓解率得到明显提高；同样，伊马替尼还能使加速期和急变期患者的生存时间明显延长。

近年来，国内也陆续开始采用马来酸伊马替尼来治疗慢性粒细胞白血病，但多数研究集中于CML慢性期患者。吴健晖等[8]研究发现，CML慢性期治疗后3个月的CHR达到100.00%、12个月CCR达83.00%、18个月MMR达到30.00%。国内研究的结果与国外一致，但是对于加速期、急变期的治疗尚缺乏比较研究。本研究选择接受伊马替尼治疗的慢性期、加速期、急变期CML患者进行研究，慢性期患者的CHR率、CCR率和MMR率均高于加速期患者、急变期患者（P<0.05）。进一步随访发现，慢性期患者的总生存时间、无复发生存时间长于加速期患者、急变期患者（P<0.05），且随访期内死亡率低于加速期患者、急变期患者（P<0.05）。这就说明伊马替尼治疗在慢性期CML患者中可以取得更为积极的疗效，而加速期、急变期CML患者的预后情况较差。本研究还发现在CML的慢性期采用伊马替尼治疗可以取得理想的治疗效果，有效实现血液学缓解、细胞遗传学缓解和分子生物学缓解；而当疾病发展为加速期、急变期后，伊马替尼的治疗效果受到了极大限制，完全缓解率和远期生存率均大大降低。在临床实践中，伊马替尼治疗CML不仅受到疾病分期的影响，还与患者本身的病情、治疗情况等有关，明确影响疗效的具体因素有助于制定更合理的治疗方案。研究发现外周血白细胞数目、骨髓中原粒细胞数目、融合基因阳性细胞比例并不会影响血液学、细胞遗传学、分子生物学的缓解情况；而病程、停药时间、治疗前接受干扰素治疗会影响CML治疗的缓解情况。提示CML患者一经确诊应尽早接受伊马替尼治疗，在治疗过程中保证依从性、避免停药。

综上所述，慢性粒细胞白血病慢性期患者接受伊马替尼治疗的疗效较好，且疗效受到病程、停药时间以及治疗前干扰素治疗情况的影响。

[1]CORTES J,QUINTAS CARDAMA A,JONES D,et al.Immune modulation of minimal residual disease in early chronic phase chronic myelogenous leukemia a randomized trial of frontline highdose imatinib mesylate with or without pegylated interferon alpha 2b and granulocytemacrophage colony stimulating factor[J].Cancer,2011,117(3):572-580.

[2]JIANG H,CHEN SS,HUANG XJ,et al.Impact of trough plasma imatinib levels on patients with suboptimal responses after treatment with standard dose of imatinib in chronic-phase chronic myelogenous leukemia[J].Chinese Journal of Practical Internal Medicine,2012,32(2):135-138.

[3]LIU J,GAO L,ZHANG X.Clinical efficiency of allogenic hematopoietic stem cell transplantation combined with imatinibin treatment of Philadelphia positive acute lymphoblastic leukemia[J].J Third Mil Med Univ,2012,34(24):2453-2455.

[4]TONG YQ,LIU B,ZHENG HY,et al.BMI-1 autoantibody as a new potential biomarker for cervical carcinoma[J].PLoS One,2011,6(11):e27804.

[5]CORTES J,QUINTAS-CARDAMA A,KANTARJIAN HM.Monitoring molecular response in chronic myeloid leukemia[J].Cancer,2011,117(6):1113-1122.

[6]XIAO ZJ.8 year follow up update of International Randomized Study of Interferon vs STI571(IRIS)[J].Chinese Journal of New Drugs,2010,19(7):1556-1558.

[7]LARSON RA,DRUKER BJ,GUILHOT F,et al.Imatinib pharmacokinetics and its correlation with response and safety in chronic-phase chronic myeloid leukemia:a subanalysis of the IRIS study[J].Blood,2008,111(8):4022-4028.

[8]吴健晖,林丽娥.甲磺酸伊马替尼格列卫治疗晚期慢性粒细胞性白血病的临床疗效观察[J].中国医院药学杂志,2012,32(7):522-524.