克林霉素的临床价值

张永信（复旦大学附属华山医院感染科、抗生素研究所 上海 200040）

克林霉素的临床价值

张永信*
（复旦大学附属华山医院感染科、抗生素研究所 上海 200040）

本文从抗菌活性、药代动力学性质、临床适应证和不良反应等方面论述克林霉素的临床价值。关键词 克林霉素 抗菌活性 药代动力学性质 临床用途

林可霉素类抗生素主要包括林可霉素（lincomycin）和克林霉素（clindamycin）两药，其中后者是前者的半合成衍生物，由美国普强公司（现辉瑞公司）开发，1968年用于临床。国内于1975年仿制成功克林霉素，其注射剂在1994年开始用于临床。与林可霉素相比，克林霉素明显更优，不仅抗菌作用更强，而且口服吸收好、血药浓度高，不良反应也小，故在临床上已逐渐替代林可霉素。

1 抗菌活性

林可霉素类抗生素的抗菌谱较大环内酯类抗生素窄，主要对金黄色葡萄球菌（包括对青霉素敏感和耐药的菌株）、链球菌属等革兰阳性球菌以及白喉杆菌、百日咳杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌、产气荚膜杆菌、放线菌和奴卡菌等革兰阳性杆菌有较强的抗菌作用，作用强度基本上与大环内酯类抗生素相当。除卡他莫拉菌、空肠弯曲菌和黄杆菌等对林可霉素类抗生素敏感外，绝大多数革兰阴性菌均对此类药物耐药。林可霉素类抗生素与氨基糖苷类抗生素合用对敏感菌有协同抗菌作用。包括类杆菌在内的各种厌氧菌如脆弱类杆菌、梭形杆菌属、消化球菌和消化链球菌等均对林可霉素类抗生素敏感。

与林可霉素相比，克林霉素的抗菌作用通常强4 ~ 8倍，但两者呈完全交叉耐药性。国内测定了临床分离的77株需氧菌和99株厌氧菌对林可霉素和克林霉素的敏感性，结果显示克林霉素对肺炎链球菌、溶血性链球菌和金黄色葡萄球菌的50%最低抑菌浓度分别为0.06、0.03和0.03 mg/L，对表皮葡萄球菌的抗菌活性较差，但均优于林可霉素；对脆弱类杆菌、消化球菌类的90%最低抑菌浓度分别为4和≤0.06 mg/L，抗菌活性优于林可霉素，但劣于甲硝唑[1]。

此外，林可霉素类抗生素对伯氏考克斯体有良好的作用。沙眼衣原体、人型支原体对林可霉素类抗生素敏感，但其他衣原体和支原体均对此类药物耐药。克林霉素对恶性疟原虫、巴尔通体、弓形体、麻风杆菌和卡氏肺孢子菌也有一定的作用。基础研究和临床实践均证实，克林霉素能阻止病原体产生毒素，故可用于葡萄球菌、链球菌等引起的中毒性休克综合征的治疗，以减轻毒血症。

2 药代动力学性质

林可霉素的口服生物利用度仅20% ~ 35%。人空腹口服林可霉素0.5 g，2 h后达血药峰浓度，约为2.6 mg/L，但剂量增加后其血药浓度并不相应升高。进食会降低林可霉素的口服吸收率并降低其血药峰浓度。2 h内经静脉滴注林可霉素2.1 g，其血药峰浓度可达3 ~ 7 mg/L。

克林霉素的口服生物利用度明显更高，达90%。人口服克林霉素300和500 mg，1 ~ 2 h后达血药峰浓度，分别为4和8 mg/L，约为口服同剂量林可霉素的2倍，且进食对其口服吸收的影响很小。经静脉滴注克林霉素300和600 mg后的血药峰浓度分别为2.6 ~ 26和6 ~ 30 mg/L。

克林霉素的蛋白结合率高，文献记载的数值自60%至85% ~ 94%不一。克林霉素在大多数组织内、唾液、痰液、胸腹水、胆汁和骨关节中均可达有效治疗水平，能透过胎盘和渗入乳汁，但难以透过血脑屏障，即使脑膜有炎症时在脑脊液中的含量仍甚微。因此，克林霉素可用于治疗呼吸系统、骨关节、女性生殖器和腹腔脏器等的敏感菌或厌氧菌感染以及混合感染，但通常不应用于中枢神经系统感染治疗[2]。

克林霉素主要在肝内代谢，主要经肝胆系统排泄，消除半衰期约为3 h。对轻、中度肾功能不全者，一般可按原常用剂量用药；但克林霉素在严重肾或肝功能不全者中的半衰期明显延长，故必须调整用药剂量。

早先用于临床的克林霉素是其盐酸盐，其磷酸盐为注射剂。近年来，随着克林霉素新制剂、新剂型的上市，其临床应用范围也在扩大。克林霉素的棕榈酸酯是克林霉素与棕榈酸的酯化物，不仅口味改善，而且药物的亲水性和亲脂性也获提高，对食管和胃肠道的刺激性减轻，更适合小儿和老年患者服用。除普通片剂外，克林霉素还有缓释片剂，后者可减少患者每日的服药次数，提高治疗依从性。克林霉素还有喷雾剂、凝胶剂、膜剂、霜剂、糊剂、阴道泡腾片、栓剂和植入剂等，分别可局部用于呼吸道、皮肤、黏膜、五官、阴道感染和骨修复治疗以及用作心瓣膜血管手术的缝合材料[3]。

3 临床适应证及疗效

鉴于抗菌谱和体内分布特点，克林霉素在临床上主要用于治疗敏感需氧菌和各种厌氧菌引起的感染或混合感染，包括：①革兰阳性需氧菌和各种厌氧菌引起的呼吸系统感染，如儿童和成人的肺炎、吸入性肺炎、脓胸、化脓性咽峡炎和扁桃体炎等；②敏感菌引起的皮肤和软组织感染，如脓疖、蜂窝组织炎等；③妇产科感染，如子宫内膜炎、非淋菌性附件炎及脓肿、盆腔炎、前庭大腺脓肿、外阴侧切术后感染和感染性流产等；④五官科感染，包括全身和局部用药；⑤腹膜炎、腹腔脓肿等需氧菌和厌氧菌引起的混合感染；⑥齿龈炎、牙槽积脓、残根炎等口腔感染；⑦敏感菌引起的急性或慢性骨髓炎、骨关节感染；⑧敏感菌引起的菌血症、败血症；⑨对青霉素或头孢菌素类抗生素过敏患者的敏感菌引起的各种感染，包括白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌、产气荚膜杆菌和奴卡菌引起的特殊感染。

关于克林霉素治疗的临床疗效，国内外已积累了许多资料，但具细菌学依据的国内研究数并不多。吴永乐等[4]进行的一项随机、对照研究比较了国产和进口磷酸克林霉素治疗46例金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌等致病菌引起的肺炎、急性支气管炎和急性化脓性扁桃体炎患者的疗效，结果显示国产品组的有效率和痊愈率分别为95.6%和78.4%、进口品组分别为95.6%和82.6%，两组疗效均好且差异无统计学意义。吴永乐等[5]进行的另一项研究评价了克林霉素治疗60例呼吸系统、尿路、皮肤和软组织感染以及急性骨髓炎、败血症患者的疗效，结果显示临床有效率为85%、痊愈率为62%、细菌清除率为90%，不良反应少而轻，皮疹和一过性肝转氨酶水平升高患者比例分别为5%和2%。陈俊苗等[6]分析发现，国内使用克林霉素及其磷酸酯治疗肺部、妇科和耳鼻喉科等各种感染以及用作胆囊术后感染预防用药的疗效均令人满意。陈长秋等[7]报告，以头孢哌酮-舒巴坦联合克林霉素经验性治疗55例中枢神经系统疾病患者的吸入性肺炎，同时作为对照，以头孢哌酮-舒巴坦联合甲硝唑治疗54例同类患者的吸入性肺炎。虽然此研究的设计并不合理（因为头孢哌酮-舒巴坦的抗菌谱已足以覆盖吸入性肺炎的致病菌、包括需氧菌和厌氧菌），但其结果仍有一定的意义：治疗组的临床有效率（92.7%）高于对照组（77.8%）、起效时间短于对照组、不良反应发生率低于对照组，且这些差异均具有统计学意义。

在2013年出版的第43版《热病——桑福德抗微生物治疗指南》中，克林霉素是被列出的唯一一种林可霉素类抗生素，其除被推荐用于治疗前述各种敏感菌引起的感染外，还被指出可用于中耳炎，眼穿刺伤，直肠周围脓肿，羊膜炎、子宫内膜肌炎、盆腔血栓性静脉炎和细菌性阴道炎，婴幼儿肺炎、肺脓肿、学龄前儿童亚急性和慢性肺炎、放线菌性肺炎和腹部放线菌病，炎性痤疮，巴尔通体感染，狗咬后感染，新生儿全身感染，葡萄球菌和链球菌等引起的中毒性休克综合征等感染治疗。由此可见，克林霉素的临床用途非常广泛。

4 不良反应

克林霉素治疗的不良反应并不严重，主要以胃肠道反应为主，且以口服给药后多见，具体包括恶心、呕吐、腹胀和腹泻。腹泻发生率约为4% ~ 7%，较林可霉素（10% ~ 15%）低，发生原因可能与药物引起的化学刺激和肠道菌群失调有关。其中，艰难梭菌过度生长后会产生大量外毒素、进而导致伪膜性肠炎，这在老年及有基础疾病的患者中更易发生。克林霉素治疗也可导致发热、脱水和低血压，甚至引起休克和死亡。使用克林霉素治疗患者的大便多呈黏液、脓血便样或水样，典型的可见漂浮在水样粪便表面上的假膜，显微镜下可见多量红细胞和中性白细胞，革兰染色后偶可见大量革兰阳性杆菌或革兰阳性菌多于革兰阴性菌的菌群紊乱现象。谨慎进行直肠镜检若见结肠黏膜有蚀斑和溃疡，则应尽快停药，并口服甲硝唑（0.9 ~ 1.6 g/d）或替硝唑治疗，如无效可改用口服万古霉素或去甲万古霉素（1.5 ~ 2.0 g/d），疗程均为7 ~ 10 d。

国内有关克林霉素治疗的不良反应报告不少，可能与此药为国家基本药物、临床用量大有关。范铭等[8]通过检索《中国医院数字图书馆》中2003-2008年间发表的有关克林霉素治疗的不良反应报告（共107篇、146例患者）并予以分析，结果发现克林霉素治疗的不良反应发生率在31 ~ 40岁的患者人群中最高（占21% ~ 23%），临床表现以变态反应（39.73%）、神经系统不良反应（21.23%）和泌尿系统不良反应（19.86%）为主，最常见症状为过敏性休克（21.23%）、血尿（15.07%）和药疹（13.01%）。辛艳丽等[9]报告，167例住院患者使用克林霉素治疗的不良反应发生率为6.6%，主要表现为恶心、呕吐、腹泻、口唇麻木、发热和霉菌感染等。不过，在经静脉快速滴注克林霉素治疗时可能发生的神经肌肉接头阻滞、以致出现呼吸和心跳骤停的报告很少，而此不良反应必须在临床应用过程中高度重视，特别是在用于婴幼儿、新生儿、临产妇患者和联合使用其他神经肌肉阻滞剂时更应谨慎[2]。

[1] 吴永乐, 王宇清, 吴卫红, 等. 克林霉素体外抗菌活性研究[J]. 中国抗生素杂志, 1996, 21(6): 427-431.

[2] 汪复, 张婴元. 实用抗感染治疗学[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2004: 278-280.

[3] 邓玲, 邓盛齐. 克林霉素国内外制剂的研究进展[J]. 西南国防医药, 2006, 16(2): 222-224.

[4] 吴永乐, 张永信, 吴菊芳. 国产克林霉素磷酸酯治疗呼吸道感染的随机对照观察[J]. 中华传染病杂志, 1997, 15(1): 45-46.

[5] 吴永乐, 吴菊芳, 吴卫红, 等. 克林霉素治疗细菌感染60例[J]. 新药与临床, 1997, 16(1): 27-28.

[6] 陈俊苗, 王少敏, 王玉栋, 等. 克林霉素及其磷酸酯的临床应用与不良反应[J]. 中国临床药理学杂志, 2011, 27(1): 55-58.

[7] 陈长秋, 张海霞. 克林霉素经验性治疗中枢神经疾病吸入性肺炎109例分析[J]. 临床和实验医学杂志, 2011, 10(9): 695-696.

[8] 范铭, 彭雯艳, 沈春英. 克林霉素致不良反应文献分析[J].医药导报, 2010, 29(7): 963-965.

[9] 辛艳丽, 齐晓涟, 陈莲珍, 等. 克林霉素注射剂临床应用安全性调查与评价[J]. 中国药房, 2005, 16(23): 1804-1806.

Clinical value of clindamycin

ZHANG Yongxin*
(Institute of Antibiotics, Department of Infectious Diseases, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China)

The clinical value of clindamycin was evaluated on the basis of its antibacterial activity, pharmacokinetic characters, clinical therapeutic effect and adverse reactions.

clindamycin; antibacterial activity; pharmacokinetic characters; clinical usage

R978.19

A

1006-1533(2015)19-0016-03

张永信，教授。研究方向：感染性疾病诊治及抗菌药物的合理应用；细菌耐药性研究及其对策。E-mail: zhangyongxin1943@126.com

2015-09-18）