保障儿童用药安全有效的制度及规范

沈皓（上海市食品药品监督管理局科技情报研究所 上海 200233）

保障儿童用药安全有效的制度及规范

沈皓*
（上海市食品药品监督管理局科技情报研究所 上海 200233）

通过文献检索、调查问卷、专家访谈等方法，了解并总结目前儿童用药现状和问题，对比国内和国外（美国、欧盟）相关法律、规范。目前，我国存在儿童用药品种少，专用剂型、规格少，药品说明书不规范等问题。儿童药物不良反应中抗感染药占首位，静脉用药是引起不良反应的主要途径。应紧抓国家基本药物目录出台的契机，补充完善儿科医保目录，完善立法，推动儿童药物的研发，生产与临床使用。

儿童用药 药品说明书 药物不良反应

据第5次全国人口普查统计表明，我国14岁以下的儿童有2.9亿人，儿童处于生长发育期，生理特征独特，对药物具有特殊的反应性和敏感性，药动学、药效学与成人相比有很大的差异，新生儿和婴幼儿更为特殊。然而，目前儿童用药现状不容乐观，存在诸多问题。同时，我国相关法规、制度处于真空期，在关于保护儿童权益、促进儿童健康发展的两个十年发展纲要中，有关儿童健康的内容均未涉及到儿童用药领域。探讨如何在我国逐步建立、完善相关制度和规范，保障儿童用药安全、有效意义重大。

1 研究方法

1.1 文献研究

通过检索、分析历史文献，对我国儿童用药情况进行总体梳理。同时解读国内、国外（美国、欧盟）相关法律、规范，了解国外儿童用药相关法律、规范的历史进展和现况，并与国内对比。

1.2 实证研究

采用观察法、谈话法等实证研究的方法，调研上海地区儿童用药的实际情况。

1） 调查问卷。调查问卷涉及儿童就医情况，医院规章制度，药品规格、剂型、说明书，药品不良反应（ADR）监测系统，儿童用药法规政策等方面，对上海市400多家医院院办、儿科和药房进行了问卷调查。共发放1 400份“医院儿童用药情况问卷”，回收189份，其中完整的为170份，退回5份。有效问卷中儿科专科医院84份、综合医院（有儿科）50份、综合医院（无儿科）24份、其他26份，其中由儿科专科医师完成的62份。

2） 专家访谈。采取走访和电话联系的方式，对儿科专科医师、专科医院药师、药企儿童产品专员等进行访谈，了解上海市儿童用药情况、存在的问题以及专业人员对现状的看法。

2 我国儿童用药现状与问题

结合文献检索、调查问卷及专家访谈，目前儿童用药的现状不容乐观。调查问卷整理分析提示，专业人士认为目前儿科用药存在的最大问题是用药制度不健全（66.8%），其次为说明书不规范（60.3%）；认为药品品种少、剂型少和规格少的分别占48.4%、40.8%和41.3%。仅56.7%的医院设立了儿科规范给药的相关制度。99.4%的人员认为开发儿童专用药品是必要的，97%的认为建立儿科基本药物目录、公开儿科用药信息和出台规范儿科用药的相关法规政策是必要的。目前绝大部分医务专业人员（88.3%）对药品不良反应上报系统已有一定的认知度和熟悉度。

2.1 儿童专用品种、剂型缺乏

目前，国内市场90%的药品都没有儿童剂型，而患病儿童占总患病人数的20%左右[1]。《中国新药实用全集》中新药品种共2 275种（含中药），而儿童用药专用品种仅40种[2]。由于儿科制剂批量小、成本高、利润低，故生产儿童用药的专用厂家寥寥无几，临床上不得不将成人剂型、规格的药品分割后用于儿童，导致剂型破坏、剂量不准确，治疗指数低、安全范围窄的药物危险性更大。药品最小规格剂量单位再分零现象普遍存在。如上海某儿童专科医院2005年心胸外科住院患儿出院带药中卡托普利≤1/4量的处方数占到总数的59.76%，还有部分处方的分零情况达到1/10量甚至1/20量[3-4]。

2.2 导致ADR的药物以抗感染药为主，静脉给药途径最多见

文献报道[5-10]，儿科中导致ADR的药物中抗感染药占首位（45.73%~83.75%），其中头孢菌素类药物ADR发生率居前（38.81%~46.67%），其次为中药制剂（9.18%~22.68%）和中枢神经系统用药（20.8%）。静脉用药是引起ADR的主要给药途径（49.9%~96.91%），肌内注射次之。合并用药引起ADR（约80%）高于单一用药（约20%）。ADR好发于学龄前儿童（59.2%~75%），以过敏反应为多，多累及皮肤及其附件（43.97%~64.0%），而其与既往过敏史的相关性，报道不一。

2.3 药品说明书中“儿童用药”项缺项率高

药品说明书长期存在“儿童用药”项缺项率高的问题，进口和合资药品的缺项率较低，国产药品的缺项率相对较高。儿童中药和外用药的缺项率极高。另外，说明书中表达过于笼统，多见“暂无儿童用药资料”、“儿童用药的安全性和有效性尚未确定”、“儿童用量酌减”、“慎用或遵医嘱”等模糊词句，未标明用法和用量。口服药品是否可与牛奶、果汁同用，用药前有何注意事项，药品的服法、治疗周期、是否禁食、是否需分剂量、是否可中西药合用等一些细节问题很少提及。另外，还存在儿童药物剂量计算方法无统一规范、标准，药品不良反应、药代动力学未提及等问题[11-16]。

2.4 儿童用药相关管理法规制度和专门监管机构缺乏

在欧美等发达国家，已通过立法逐步建立了较为完善的儿童用药管理制度。在这些法规中，“儿童独占”制度受到大家的注重并已取得较好的社会、经济效益。

在美国，与儿童用药相关的法律中最主要的有《联邦食品药品化妆品法案》、《儿童最佳药物法案》和《儿科研究平等法》，对儿童药品独占权[17-19]、儿童药品研究管理[20-21]、儿童用药信息公开[22-23]做了详细的规定。美国FDA儿科疗法办公室统管儿科的伦理学、儿科上市后研究以及对儿童用药安全知识教育等一系列涉及儿科用药安全有效的问题。另外，还设立了两个与儿科用药安全相关的委员会——儿科咨询委员会和儿科伦理小组委员会。儿科咨询委员会就儿科治疗、儿科研究、儿童参与研究的项目以及其他任何FDA监管职责内与儿科相关的事宜提供咨询和建议。儿科伦理小组委员会作为伦理委员会的一个分会探讨儿科研究的伦理问题。

2007年1月26日，《欧洲儿科药物规则》生效，旨在激励适用儿童年龄药物的研发，提高儿童用药信息的可信性和可利用度。法规要求企业在儿童人群中作药物研究，开发与各年龄相适应的药物配方。作为激励或回报，企业可延长专利保护或获得市场独占权。这一规则要求建立一个欧洲儿童临床研究网，为专利到期的药物构建了一个儿科研究方案，后者可通过欧共体框架计划获得资助。欧洲的儿科药委员会隶属于欧洲药品评价署，负责评审企业的儿科研究计划（paediatric investigation plan，PIP），该计划用于描述在儿童群体中研发一种药品进行临床试验和其他一些相关措施的必要性。欧洲儿科临床试验数据库中包含与PIP相关的临床试验的详细信息和结果，上网公布，其中一部分公众易获得[24-26]。

目前，虽然我国现有的与药品说明书相关法规较多，但药品说明书的法律定性仍不明确，《药品管理法》和《药品管理法实施条例》均未对药品说明书作出法律定性。《药品注册管理办法》中关于药品说明书的规定确立了药品说明书在性质上属于药品生产者向使用者提供的使用说明和警示，药品生产企业应对其正确性和准确性负责。而《药品不良反应报告和监测管理办法》中关于药品说明书的规定显示药品说明书在性质上属于国家颁布的药品使用技术标准。此外，《药品管理法》中没有专门规定儿童药品的管理，在资金和专利保护等方面缺少对企业的支持。在国家中药保护品种的规定中，也没有鼓励企业开发儿童专用中药制剂的相关内容。

2.5 儿科药物临床试验研究起步晚，整体水平低

2003年8月，国家药品食品监督管理局颁布的《药物临床试验资料管理规范》正式将儿童纳入药物临床试验对象，规定在伦理审查与严格的监督下，儿童可以获得与成人一样的经新药临床试验后获得循证医学数据进行安全有效治疗疾病的权益。2004年起，全国共有23家临床试验机构获得儿科临床药物试验资格认证。用于药品注册而开展的儿童临床试验主要为疫苗和极少数用于儿童的药物如生长激素等。目前国内儿科临床试验步履维艰的原因主要有三：对企业来讲，进行儿童药物临床试验开发儿童专用药品或在药品说明书上增加儿童用药资料，其经济驱动力小；目前国内儿童药物临床试验基地少，医务人员缺乏儿童临床试验的专业知识，相应的设备和医疗技术跟不上，一些国外企业在国内找不到合作者；对于儿童药物临床试验的必要性目前看法不一。

本研究调研对象均为医务专业人员，在这个群体中有30.4%认为在儿童群体进行临床试验是不必要、不可行的。可以推测，如果调研样本再扩大些、涉及的社会群体再广些，这一比例将继续上升，势必会导致志愿者募集不足的结果。

2.6 儿童用药领域未获得许可和超说明书使用情况普遍

在欧美等发达国家也存在这样的现象，50%以上的药品在尚未获得充分的儿童研究资料的情况下在儿童中使用。未获得许可用药包括许可的药物再调配、药物许可但剂型未许可、特殊生产许可范围的药品、药物在另外国家许可但在本国未取得许可证等。超说明书使用用药是指药品使用的年龄、适应证、给药方法、剂量、给药途径不在厂家提供的药品说明书之内的用法。这种用药方式可造成疗效不确定、用药剂量偏高或偏低、影响儿童生长发育等，同时会显著增加与药品相关的不良反应发生率[27-28]。

3 完善保障儿童用药安全有效的制度规范建议

3.1 完善立法，引入“儿科独占”，推动儿童临床试验，鼓励研发儿童专用药物

儿童药品的市场份额相对成人而言，市场空间相对较小。儿童药品的开发周期较长，研究费用高，资金投入风险大，利润较低，不少制药企业不愿意涉及。同时，儿童药品由于生产的批量小、批次多、工艺相对复杂，造成生产成本较高。我国儿童药物临床试验还处于起步阶段，目前没有儿童药物临床研究的专门立法和行政规定。因此，迫切需要立法部门和药品监管、卫生行政部门从立法及行政规定方面给予引导。可借鉴美国和欧盟的做法，引进“儿科独占”条款，激励制药企业对儿科群体进行临床研究。

3.2 建立“儿童常用药物处方集”，强制儿童用药信息的完善

借鉴国外经验，设立专门的职能部门，制定一系列儿童临床试验的标准文件，规范并监管儿童临床试验的各个环节是完善立法的关键。在引进激励机制的同时，应对儿童群体临床试验提出要求。新药上市申请必须具备儿童用药的研究结果和信息。已上市药品添加新适应证、新剂型时，也应根据情况提供相关儿童用药的信息。建议卫生行政部门可根据临床用药情况、ADR常见药物及类型，建立“儿童常用药物处方集”，鼓励甚至强制制药企业开展儿童临床试验，以对处方集内药物的儿童用药信息进行补充和修正。建立研究结果公布程序，做到所有研究分析结果广泛公布，避免重复试验。同类品种中进入药物目录者临床上优先使用。上海市医疗水平较高，有全国知名的儿科专科医院，可在此基础上充分利用资源，由卫生、药监部门牵头，联合儿科学组、专科医院和研究单位共建“上海地区儿童用药研究网络”平台，促进本地儿童用药的临床与研究水平。

3.3 规范药品说明书，药品外包装增加儿童使用标志或警示标志，加强上市后监管

立法部门和药监部门应通过立法对儿童用药说明书中所立项目明文规定，并区分处方药与非处方药的要求。非处方药直接向消费者销售，要求该类标签必须含有足够的用药指导，用语科学且通俗易懂，普通公众易于理解。处方药的说明书一般是供医师等专业人员参考，内容专业性强，要求全面、客观、准确，且应在外包装和说明书上增添标志或警示。药品说明书中应着重描述药品的不良反应、注意事项和禁忌证,包括给药方法及给药剂量（常用治疗剂量和极量）。对于在儿童中不能使用的药物，更应在说明书或外包装上明显标出，给予家长、医生以“警示”。

其次，药品说明书的改进应与儿童药品临床试验的推进和药品上市后的监管和再评价密切相连。在激励企业进行儿童群体临床试验后，如可增加适应证应及时上报并体现在说明书中，药监部门在审批过程中应给予优先。某些药物的ADR 只有在大规模人群中才能发现,因此药品上市后需要进行广泛的监测,而儿童特别是低龄儿童对ADR 主述的能力差,特别应该加强监测。本次调研显示，88.3%的医务专业人员对ADR上报系统已有一定的认知度和熟悉度，应继续加强上市后药品监测，鼓励药厂、医疗机构积极呈报儿童ADR ，根据ADR监测结果修改说明书。目前，我国已有一套较为成熟的ADR上报系统，如何在此基础上进一步挖掘数据，设立儿童用药预警指标，有待进一步深入研究探讨。在此次调研中，有专家指出医院自制制剂多缺乏规范的说明书，应引起有关部门的重视。医院制剂多应用多年，虽然空缺了临床试验阶段，但多经过多年、大样本的临床应用，且疗效较佳。如何使其应用更规范，可在更大范围推广，使更多的患儿得益有待进一步探究。超说明书用药在现阶段广泛存在且不可避免，如何规范超说明书用药，保护医患双方权益，避免医患矛盾值得卫生行政部门探讨。

3.4 设立专项处方检查制度、诊疗用药体系和费用指标体系，加强医院管理，提高合理用药水平

建议卫生行政部门定期开展儿童处方的专项检查，督促医院完善管理机制,从制度上对医师的处方量进行严格的控制,坚决制止多种类合并用药等不合理用药现象,建立健全处方分析制度,定期检查医师的处方并进行分析,规范和约束医师的不合理用药行为。医疗机构要积极加强医师的培训和继续教育工作，应定期对医务人员进行儿科用药的知识培训，提高儿科医师合理用药水平。临床医生应严格掌握输液治疗的适应证和使用原则，视病情及小儿用药特点尽量控制临床输液，防止输液滥用。同时要更加严格地控制抗菌药物的使用和中药注射制剂的应用。相关部门应联合中华医学会等制定相关临床用药指南。建立管理科学的诊疗用药体系和费用指标体系，建立统一的、科学的儿科绩效考核章程，保障综合医院儿科医师待遇。建立切实有效的政府对综合医院儿科的投入机制。儿科用药量应按体重计算，区别同龄个体差异。医生开具的处方大多数情况下“一方多用”，应根据患儿具体情况增减用药。加强对临床医师所开处方的审核和考量，加强儿童用药的再培训和信息更新。

3.5 建立完善儿科专业临床药师的培训与管理制度

加快临床药师的培养，给患儿提供专业的药学服务是避免出现儿童用药不规范的一个有效途径。药师应当熟悉儿科用药的相关专业知识，积极参与临床用药，指导临床药物的使用。建立临床药师下病房制度，加强门诊用药咨询工作，对患儿家长详细讲解用药说明，保证患儿家长对用药有清楚的理解。建立常用儿科药物的浓度监测系统非常重要。对儿科常用药物开展治疗监测，保证婴幼儿及儿童合理用药，免受不必要的伤害。

3.6 建立儿童基本药物目录，补充完善儿科医保目录

基本药物制度是WHO于1975年向世界各国特别是发展中国家推行的一种医疗保健制度，是政府为满足人们重点卫生保健需要和合理利用有限的医药卫生资源，保障民众用药安全、有效、合理而推行的国家药物政策，是药品监督管理的基础。我国于1979 年着手基本药物工作,成立“国家基本药物遴选小组”，开始基本药物遴选。《国家基本药物目录（基层医疗卫生机构配备使用部分）》（2009版）已于2009年9月21日起施行。但目前还未建立“儿童基本用药目录”，且在《国家基本药物目录》中，化学药部分明确标明儿童使用具体用量的只有5个品种，而中成药部分仅有一个小儿专用品种，在儿童感冒、咳嗽、健脾、消食等中成药有优势的领域都没有儿童专用药物。应当及时响应WHO的号召，并抓住我国医药卫生体制改革的机遇，建立起符合我国儿童疾病谱特点的《儿童基本药物目录》。另外，此次调研中专家指出，医保目录中儿童用药品种少，应加以完善。

3.7 加强社区卫生服务中心儿科建设和正规科普宣教

我国的社区卫生服务中儿科是最薄弱的环节，很多地方还是空白，社区卫生知识普及工作也十分薄弱，多数家长对药品说明书中药品的用法用量、适应证以及处方的理解存在较大误差。目前家长给患儿自用药物的现象普遍，限于家长对医药学知识、治疗方法、药品的理解程度和现有儿童用药剂型的缺乏，往往会导致用药不当。要加强社区卫生服务中心儿科的建设，定期给予儿科医生和药师专业的培训，使其成为儿童保健宣教、基础疾病诊治的第一线，儿童卫生保健的基础。应加大对家长的宣传力度,帮助家长充分认识滥用药物的危害性，正确地储存、使用、管理药品。

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Rules and regulations for guaranteeing the effectiveness and safety of pediatric drugs

SHEN Hao*
(Shanghai Food and Drug Information Institution, Shanghai 200233, China)

To investigate and analyze the current situation and problem of the drug use of children by literature retrieval, questionnaire, expert interview, and so on. The laws and regulations related to pediatric drugs in American and European Union are interpreted, and compared with those in our country. At present, there are a few varieties, specifications and formulations in pediatric drugs and the instructions are not in conformity with the requirement. The anti-infective drugs accounted for the first in the adverse drug reactions (ADR) of children and the intravenous administration is the main way to cause ADR. We should grasp opportunity for issuing the national essential drugs list, supplement and improve the health insurance directory and legislation for pediatric drugs so as to promote their research and development, production and clinical application.

pediatric drugs; drug instruction; adverse drug reaction

R951

C

1006-1533(2015)19-0004-05

沈皓，医学硕士，副编审。研究方向：新药与临床研究。E-mail：xyylc_shenh@126.com

2015-09-06）