齐拉西酮联合小剂量氯氮平对男性难治性精神分裂症患者认知功能的影响

蒋志浩 陶领钢 李启斌 周 云

①中国.桂林医学院(广西桂林) 541004 ②桂林医学院精神病与心理卫生学教研室 △通讯作者

精神分裂症是一种最常见的、病因未明的，主要以情感淡漠、妄想、幻觉、认知功能损害等为主要临床表现的重性精神疾病，因其复发率、致残率高，严重损害着患者的劳动能力、社会功能，给社会、家属等带来严重的经济和社会负担［1-2］。大量国内外临床研究表明，目前仍约有30%左右的精神分裂症患者对抗精神病药物疗效欠佳或无效［3］。有临床调查发现，非典型抗精神病药氯氮平可以使30%～60%的既往治疗无效的难治性精神分裂症患者获得显著的临床改善［4］，但因其有严重的毒性和不良反应，严重影响患者的依从性。齐拉西酮作为非典型抗精神病药物，具有较高的5－ HT2A/D2、5－HT2C/D2、5－HT1A/D2 受体亲和力比值，能改善患者的精神症状、认知情感症状及社会功能，因其对毒蕈碱M1 受体及组胺H1 受体亲和力低，所以中枢及外周抗胆碱能不良反应较少，逐渐成为一线治疗选择［5］。但是其单独用药效果仍低于氯氮平。如何选择有效且安全的抗精神病药是目前精神科医生不可忽略的问题。目前国内外研究表明，齐拉西酮联合小剂量氯氮平能有效改善难治性精神分裂症患者的临床症状［4］，能取长补短提高治疗疗效［6］，但关于二者联合使用对患者认知功能的对照性研究较少，故本研究回顾性分析2011年8月－2013年9月本院所收治的100例男性难治性精神分裂症患者的相关临床资料，用以探讨齐拉西酮联合小剂量氯氮平治疗难治性精神分裂症患者的临床疗效、认知功能及其安全性。

1 对象与方法

1.1 对象

选取2011年8月－2013年9月在我院住院的100例男性难治性精神分裂症患者，所有的患者均按照ICD－10 精神分裂症的诊断标准进行诊断，并且符合Kane 难治性精神分裂症的定义标准［7］:过去5年对3种或以上药物剂量和疗程适当的抗精神病药物(3种药物至少有2种化学结构是不同的)治疗效果差，或患者不能耐受抗精神病药物的不良反应，即使有充分的维持治疗或预防治疗，患者病情仍然复发或恶化。入组前均征得患者家属同意，并签署相关知情同意书。入组标准:①患者年龄在16～59 岁之间;②曾反复多次住院治疗的男性精神分裂症患者;③获得患者家属或者法定监护人知情同意;④入组前1 个月内未服用或停服所有抗精神病药;⑤文化程度在小学以上，能够合作完成WAIS－RC等测试。排除标准:①有精神发育迟滞、智能障碍的患者;②有严重脑器质性或躯体疾病所导致的精神障碍的患者;③有乙醇、药物滥用或依赖者;④有严重的内分泌代谢障碍等系统性疾病史。脱落标准:①对药物过敏，不能耐受药物者;②依从性较差或出现严重不良反应者;③入组后不符合试验方案者;④拒绝继续参与者;⑤入组后发现合并严重躯体疾病者。

1.2 治疗方法

所有入组的100例患者均由2 位或2 位以上精神科主治医师进行确诊。治疗组采用齐拉西酮联合小剂量氯氮平治疗:起始剂量齐拉西酮10～20mg/d，根据病情在2 周内逐渐加至治疗量，最高不超过160mg/d，氯氮平起始剂量为50mg/d，根据病情需要2 周内加至治疗量，最大剂量不超过300mg/d;对照组仅选用氯氮平口服抗精神病治疗，起始剂量为50mg/d，2 周内根据病情加至治疗量，最大不超过400mg/d。对于激越病人可选用氟哌啶醇注射液肌注控制急性症状。

1.3 疗效评定标准

在入组前及入组后分别用阳性与阴性症状量表(PANSS)评定临床疗效，韦氏成人智力量表(WAIS－RC)及个人与社会功能量表(PSP)评定患者的社会认知能力改善效果。临床疗效是以PANSS 减分率为评定依据，减分率≥75%为痊愈，50%～74%为显著进步，25%～49% 为进步，≤25% 为无变化;PANSS 减分率≥50%为显效，≥25%为有效;并采用不良反应发生情况评定两组间的不良反应发生率。

1.4 统计处理

将所有数据输入SPSS 19.0 统计软件进行统计学分析。计量资料采用均数及标准差表示，采用独立样本t 检验或配对t 检验。计数资料卡方检验。P ＜0.05 说明两组差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料

将入组的精神病患者随机分为治疗组和对照组，每组各50例。两组患者年龄、病程等方面比较差别无统计学意义(P ＞0.05)，具有可比性，且在本研究过程中两组无患者中断及脱落情况，见表1。两组之间具有可比性。

表1 两组患者一般情况的比较(±s)

组 别 治疗组(n=50) 对照组(n=50)t 66病 程 10.28±3.98 9.64±4.51 0.年龄 32.62±8.87 31.96±9.11 0.75

2.2 治疗前后两组PANSS 评分比较

治疗前两组患者在PANSS 总分、阴性因子分、阳性因子分及一般精神病理分比较，差异均无统计学意义(P ＞0.05)，具有可比性;与治疗前相比，治疗4 周末PANSS 总分及各因子分均有所下降，在第8 周及第12 周末PANSS 总分及各因子分均明显下降，且差异具有统计学意义(P ＜0.05);但实验组与对照组在同时点比较无明显统计学差异(P ＞0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后PANSS 总分及各因子分(±s)

表2 两组治疗前后PANSS 总分及各因子分(±s)

注:* 与治疗前相比，P ＜0.05;两组同一时段比较，P ＞0.05;△治疗12 周末评分与治疗前评分相比较

组 别 PANSS 治疗前 第4 周末 第8 周末 第12 周末 t△治疗组(n=50) 总 分 86.72±12.45 69.18±11.44* 58.42±9.98* 48.30±8.34* 18.13阴性症状 22.20±5.66 18.84±4.29* 14.18±3.27* 9.86±2.96* 13.65阳性症状 24.54±6.45 19.24±6.73* 14.92±4.68* 11.50±3.74* 12.37一般病理 39.98±5.78 31.10±8.09* 29.32±7.56* 26.94±7.43* 9.79对照组(n=50) 总 分 85.62±13.10 68.96±12.18* 57.94±10.20* 50.42±7.99* 16.22阴性症状 21.78±5.95 18.10±5.06 13.56±3.99* 8.76±2.88* 13.93阳性症状 23.24±6.61 18.54±6.60* 15.46±4.80* 12.56±3.87* 9.85一般病理 40.60±5.84 32.32±8.10* 28.92±7.10* 29.10±7.35* 8.66

2.3 两组治疗前后WAIS－RC 评分比较

治疗组及对照组在治疗前WAIS－RC 评分比较无统计学差异(P ＞0.05)，两组之间具有可比性;治疗后两组评分均有提高，差异具有统计学意义(P＜0.05)，且治疗组评分升高更明显，与对照组相比差异具有统计学意义(P ＜0.05)，见表3。

表3 两组治疗前后WAIS－RC 评分比较(±s)

表3 两组治疗前后WAIS－RC 评分比较(±s)

注:#与治疗前相比，P ＜0.05;* 治疗后两组同一时段比较P ＞0.05;＊＊治疗后两组同一时段比较P ＜0.05;△治疗12周末与治疗前评分比较

因 子 治疗组(n=50)t治疗前 治疗后t△ 对照组(n=50)治疗前 治疗后△知识＊＊ 5.78±2.67 8.36±2.58#4.91 6.24±2.75 6.88±2.46 1.23相似性＊＊ 5.26±2.50 7.90±2.40# 5.39 4.84±2.49 6.02±2.33# 2.45数字广度＊＊ 6.60±2.74 8.66±2.60# 3.86 6.30±3.05 7.42±2.86 1.89图画填充* 3.86±2.56 6.66±2.41# 5.62 4.22±2.77 5.74±2.75# 2.75木块图案* 4.90±2.43 7.00±2.35# 4.40 5.46±2.5 6.92±2.44# 2.96记忆商数＊＊ 69.38±12.03 87.90±11.28# 7.94 70.36±10.22 77.44±10.70#3.38

2.4 治疗前后两组PSP 评分比较

两组患者治疗前PSP 评分比较无统计学差异(P ＞0.05);治疗后，两组PSP 评分均显著提高，且具有统计学意义(P ＜0.05)，且治疗组较对照组评分升高更明显，差异具有统计学意义(P ＜0.05)，见表4。

2.5 两组治疗期间不良反应发生情况比较

在治疗期间，治疗组发生的不良反应较轻微，经对症处理后可减轻或缓解，患者多可耐受，且治疗组不良反应的发生率明显低于对照组(P ＜0.05);本研究过程中未发现有严重粒细胞缺乏、癫痫发作、类癫痫发作及急性肌张力障碍等，见表5。

表4 两组治疗前后PSP 评分比较(±s)

表4 两组治疗前后PSP 评分比较(±s)

注:#与治疗前相比，P ＜0.05;* 治疗后两组同一时段比较P ＜0.05

组 别 治疗前 治疗后t治疗组 53.32±7.42 68.44±9.66#*8.78对照组 54.92±7.67 63.62±9.34#5.09

表5 两组治疗期间不良反应发生率比较(秩和检验)

2.6 两组治疗12 周后临床疗效比较

治疗后，治疗组总体有效率为84%，对照组有效率为74%，治疗组及对照组的临床疗效比较差异无明显统计学意义(P ＞0.05)，见表6。

表6 两组治疗后临床疗效比较(χ2)

3 讨 论

精神分裂症是一种严重影响患者社会及认知功能且病因不明的严重精神疾病，此外长期服用抗精神病药所产生的不良反应还可进一步损害患者的认知功能，对患者及其家属的生活质量产生严重的影响，影响患者的社会功能，降低了患者的生活质量。但目前关于影响精神分裂症患者的社会功能因素尚未达成共识，有文献显示阴性症状在很大程度上能严重损害患者的社会功能、影响社会角色恢复［8-9］。但关于精神分裂症阴性症状的发病机理还不明确，有学者认为可能与前额叶DA 活性下降及5－HT 功能紊乱有关［10］，研究称中脑边缘系统DA 活性增强可引起精神分裂症患者的阳性症状，额叶DA 活性下降及5－HT 系统功能紊乱可能参与阴性症状的发生［11］，非典型抗精神病药可选择性抑制神经突触对5－HT 和去甲肾上腺素的再摄取，能改善精神分裂症患者的阴性症状，进而促进患者社会功能的恢复［12］。

氯氮平及齐拉西酮均属于非典型抗精神病药。氯氮平作为非典型抗精神病药的代表，因可阻断D、5－HT、M1、α、H1 等受体而产生较强的镇静作用，不仅对阳性症状有效且能控制阴性症状，能有效治疗难治性精神分裂症［13］，但因其可产生流涎、过度镇静、心动过速、低血压、粒细胞减少等副作用，严重影响患者的依从性。齐拉西酮是于2001年被美国FDA 批准用于治疗精神分裂症的一种非典型抗精神病药，因其可阻断D2、5－ HT2A 受体，激动D1、α2 和β2 受体，故能有效治疗精神症状并改善患者的认识功能，但对难治性精神病患者疗效仍低于氯氮平。随着社会的发展，人们开始越来越重视患者的社会认知功能恢复情况。如何有效的控制患者的精神症状并恢复其社会认知功能，将成为临床医生选择抗精神病药的重要难题。

本研究显示，虽然在治疗前后两组患者PANSS总分、阴性症状分、阳性症状分及一般病理分差异无统计学意义(P ＞0.05)，治疗后两组PANSS 总分及各因子分均有明显降低，治疗前后总分及各因子分差异具有统计学意义(P ＜0.05);从临床疗效比较，齐拉西酮联合小剂量氯氮平治疗难治性精神分裂症，其总体有效率明显高于单用氯氮平治疗组，这一发现与国内外研究相一致;从不良反应发生率上看，齐拉西酮联合小剂量氯氮平组不良反应发生率明显低于单用氯氮平治疗组，且不良反应较轻微，经对症处理后患者多可耐受，这一发现与国内有关报道相似［14］。

本研究结果表明，齐拉西酮联合小剂量氯氮平能够在一定程度上改善难治性精神分裂症患者的社会认知功能。结果显示，治疗前，两组患者在WAIS－RC 及PSP 评分比较上差异无明显统计学意义(P＞0.05)，治疗后，两组患者WAIS－RC 及PSP 评分均有提高，且齐拉西酮联合小剂量氯氮平治疗组评分提高更显著，两组之间的差异具有统计学意义(P＜0.05)。这可能与齐拉西酮能够双重拮抗多巴胺受体及5－ 羟色胺受体改善精神病患者的阴性症状，进而带来部分社会功能恢复［15］;另外由于齐拉西酮联合小剂量氯氮平治疗时，抗精神病药引起的不良反应特别是锥体外系副反应发生的比率较低，进而可减少药物不良反应对患者社会认识功能再次影响［16］。

综上，难治性精神分裂症患者因反复病情发作，最终病情恶化，严重损害其社会认知功能，导致精神残疾，最终带来严重的经济及社会负担。如何选用既能有效控制精神症状又能改善患者的社会认知功能的抗精神病药已经成为目前临床医生面临的难题。本研究显示，齐拉西酮联合小剂量氯氮平能够有效的控制难治性精神分裂症患者的精神症状，且安全性高，能增加患者的依从性，且能改善患者的社会认知功能，能帮助精神分裂症患者更好的回归社会。但本研究选取的样本较少，且未进行进一步的追踪调查等因素，局限了本研究的解释。

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