记忆再巩固与遗忘机制摭谈

曾灿（韶关学院 教育学院，广东 韶关512005）

记忆再巩固与遗忘机制摭谈

曾灿
（韶关学院 教育学院，广东 韶关512005）

摘要：记忆再巩固是指已经储存下来的记忆，被再次激活后，会经历一个短暂的不稳定、容易被破坏到再重新储存下来的过程。记忆再巩固期间通过施加人为影响，可以导致原有记忆的遗忘，研究者们从行为方面和分子水平对这种遗忘的机制进行了研究，但尚且缺少一致的结论。记忆再巩固导致遗忘的发生具有一定边界条件，即在某些情况下遗忘不容易发生，这些影响因素包括记忆的强度、消退的强度、间隔时间等。

关键词：记忆；再巩固；遗忘；边界条件

在日常生活中，不具有重要意义或者琐碎的事情人们会慢慢忘掉，这属于自然的遗忘。但如果是对人们生活有重大影响的负性记忆，如创伤性记忆、药物成瘾记忆等，应该遗忘却难以遗忘。已有研究发现可以通过对“记忆再巩固过程”的干扰等方式来促进负性记忆的遗忘。记忆再巩固是指刚刚储存下来的记忆，会经历一个不稳定且易被干扰的阶段，当再次被激活以后会经历一个“再巩固”的阶段，并更牢固地储存下来。如果在这个过程中施加人为的干扰，就有可能导致记忆信息的遗忘，这种遗忘的发生不是通过人的主动认知控制产生的，而是由外部施加的干扰造成的，具有很大的外部干预性质。

一、记忆再巩固的定义与研究范式

过去一般认为，记忆经历一次储存就会完全固定下来。最新的研究发现，已经储存的记忆信息还会经历多轮的巩固过程才会完全稳定下来，记忆再次稳定下来的过程即记忆的再巩固。Misanin首先发现了这一现象。记忆再巩固期间原有记忆信息可以因为得到重述而加强，也可能因为受到干扰而减弱或者消除。

记忆的再巩固并不是记忆巩固的重复，已有的研究发现，两者从生理机制和分子生物通道上来说既有重叠也相互区分［1］，冯攀等通过fMRI发现恐惧记忆进行再巩固时激活的脑区更多［2］。而Nader等人通过恐惧记忆的实验提出记忆再巩固的过程是一个需要蛋白质合成的过程［3］，如果阻断了蛋白质的合成就有可能导致记忆的遗忘。现有实验多采用蛋白合成抑制剂茴香霉素（anisomycin，ANI）进行实验，这种药物可以在记忆再激活后阻止蛋白质合成，从而破坏原有记忆。

记忆的再巩固近10年在国外进行了非常广泛的研究，从蜜蜂，河蟹，到小鼠，以及人自身都观察到了再巩固现象。在研究的过程中发展出了一些较成熟的范式，如，恐惧性条件反应范式、空间记忆范式、味觉记忆范式、人类的情景记忆范式等。这些范式多采用3阶段操作，这3个阶段依次是：先学习，再激活，最后测试。在学习阶段，通常是让动物学会将条件刺激(如某个地点)，与非条件刺激（如电击、毒品）相联系。激活阶段则通过呈现条件刺激来激活对非条件刺激的记忆，激活后，记忆会变得不稳定需要新的蛋白质的合成以储存下来，因此，对记忆的干扰也是在这个阶段进行，干扰的方式可以是通过药物干扰如注射ANI，或者是行为的干扰如在人类的行为范式中激活原有记忆后要求被试进行其他作业以干扰原有记忆。测试阶段，仍然是通过呈现条件刺激，记录实验对象的反应，以检测原有的记忆是否受到损害而遗忘，或者依然保持不变。

二、记忆再巩固过程的干预所导致的遗忘机制

如上所述，记忆再巩固过程的干预，能够导致特定的遗忘（以下简称这种遗忘为“再巩固缺失性遗忘”）。再巩固缺失性遗忘，是由于阻断了信息的储存，还是由于阻止了信息的提取？对这个问题的探索一直没有停止过，研究者从行为水平和分子水平进行了大量的实验。

（一）再巩固缺失性遗忘的行为水平的研究

再巩固缺失性遗忘的行为研究，通常是从记忆信息是否可以提取的角度出发的，前提假设是如果不是由于提取失败造成的暂时性遗忘，则必然是记忆储存缺失造成的永久性遗忘。研究者分别使用两种思路来验证：其一是遗忘产生后，过一段较长时间再来查看记忆是否已经自动恢复。他们假设，由于暂时不能提取造成的遗忘，一段时间之后，对记忆的压抑解除，记忆会自动恢复。其二，通过查看当有线索提示时（即呈现原有条件反射中的无条件刺激，如电击时），已经遗忘的记忆是否会得到恢复。但是，当研究者分别从这两个假设出发进行实验时，经常获得相互矛盾的结论。

如Power等人通过使用抑制性回避的实验范式分别证明，通过干预再巩固过程导致的遗忘在6天后可以得到自动的恢复，或者可以通过线索的提示得到恢复。证明，这种遗忘是暂时的，是由于阻止了记忆的提取造成的。而Duvarci等通过恐惧性条件反应的实验证明［4］，记忆信息在再巩固期间被干预以致遗忘后经过24天也没有恢复，当提示线索时，同样没有恢复。在其他的文献中也有类似的结果［5］，说明遗忘是因为记忆没有储存造成的。但是同时，也有另外的研究发现［6］，储存时间为两天的记忆在再巩固期间可以被ANI破坏，而两周的记忆则不能被破坏，提取的机制在不论是两天和两周时应该是一致的，不可能是因为不能提取而产生的，因而也赞成记忆储存缺失的观点。

（二）再巩固缺失性遗忘的分子水平的研究

记忆再激活后需要新的蛋白质的合成以重新储存下来，ANI作为再巩固中广泛使用的一种蛋白合成抑制剂，具有阻断蛋白质合成的作用。也有研究者发现，当β-肾上腺素能受体拮抗剂普萘洛尔全身给药或直接注射于杏仁核时，能起到与蛋白质合成抑制剂相似的作用，可阻滞听觉恐惧记忆的再巩固［7］。但是蛋白质的合成需要经过基因的转录、翻译，最终指导合成蛋白质等过程，对这个过程的任何一个阶段进行阻止均可以导致蛋白质的合成停止，因此，发现药物在这个过程中破坏的是哪一个环节，就显得非常有必要，但是目前尚且没有达到一致的结论。

Hall等人通过恐惧记忆的实验证明［8］，在记忆的提取过程中，转录因子zif268在海马的CA1区和杏仁核的表达会增多，以调控基因的表达，这也意味着，如果在此期间抑制zif268的表达可能会导致记忆的遗忘。而Lee等人在Hall等人实验的基础上进一步证明［9］，再巩固的过程不仅zif268的表达会增多，并需要mRNA在海马部位的合成，如果在记忆激活期间注射转录抑制剂放线菌素D或者反义寡聚脱氧核苷酸，阻止转录的产生会导致已有记忆的遗忘。Kelly等人通过使用目标再认任务发现［10］，在记忆再巩固中，如果抑制促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通道会阻止目标的再认，即导致记忆的遗忘。

从以上相关的一些研究我们可以看出，在分子水平上对记忆再巩固的干预，可以通过抑制转录因子zif268的表达，基因的转录，或者抑制MAPK通道来达到，但内在的相互作用尚且不够明晰。

三、影响记忆再巩固与遗忘的边界条件

实验发现，在某些情况或条件下，记忆重新被提取时，表现出相当的稳定性，不容易受到药物或者其他任务的干扰，无法观测到记忆再巩固现象，这样的情况或条件，被称为记忆再巩固的边界条件（Boundary conditions）。当记忆信息处于边界条件时，记忆的再巩固不容易发生，也难于观察到由再巩固导致的遗忘。既往研究表明，包括原有记忆强度、消退强度、再激活的时间间隔等因素是影响记忆再巩固的重要边界条件。

（一）原有记忆强度影响干预效果

Morris等通过水迷宫的实验证明［11］，情境记忆只有在一定记忆强度条件下才可以被破坏。当实验者采用普通的Morris水迷宫的模式，训练大鼠每天寻找固定不变的隐藏的逃生平台，每天4次，训练6天，同一平台位置一共训练了24次，第七天激活其原有记忆后，再马上注射ANI，发现原有记忆不能被破坏，即不能对再巩固期间的记忆进行干扰，遗忘没有产生。但是，当研究者在训练的时候每天改变平台的位置，并且每个逃生平台的位点仅训练4次，让大鼠学会每天去不同的位置寻找平台，训练一周后，再激活其记忆，注射ANI，发现原有记忆可以在再巩固期间被破坏。

这个实验中，相比一个位置4次的训练，训练24次时，记忆信息通过更多次的强化变得高度自动化，以致很难在再巩固期间被破坏，记忆的遗忘也不易产生。

（二）记忆获得与再激活的时间间隔影响干预效果

记忆获得与重新激活的时间间隔也是影响记忆再巩固的一个重要因素。Milekic等人曾通过抑制性回避的实验范式［12］，将大鼠放入一个长方形的箱子中，其一边是白色、光亮，而另外一边是黑色，无光的环境，每当大鼠进入黑色一边就给予电击，训练完成后，分别在第2，7，14，28天进行记忆的激活，并在激活后马上注射ANI，48小时后再测试对电击环境记忆的保持情况，结果发现，在第2天和第7天激活的记忆被显著的破坏，第14天和第28天被激活的记忆则没有受到显著影响，并且第2天的记忆比第7天破坏的程度更厉害，差异显著。从这个实验中可以看出，再次激活时间间隔近的记忆，可以被药物所破坏，而相隔较远的记忆则很难被破坏。

（三）记忆再激活后的消退强度影响干预效果

在记忆再巩固研究的激活阶段，通常是通过呈现CS（如情境）以激活对先前UCS（如电击）的记忆，此时一般不会呈现UCS。Eisenberg等认为在记忆被再次激活后是记忆的再次储存与消退的相互竞争过程［13］，记忆再次储存的过程是加强CS与UCS联接的过程，而消退是重新学习CS与UCS无联接的过程，当原有记忆强度较弱，或者再激活后长时间仅呈现CS以致消退的强度增强，会使得在再巩固期间记忆的消退占据了主导地位，从而在此期间注射药物只会破坏消退，而保持原有的记忆不受损。该研究通过以青鱼为实验动物采用恐惧条件记忆的实验模式，发现，当消退的次数较少时（1次），注射药物会破坏记忆的再巩固，但是当消退的次数较多时（10次），注射药物反而会破坏记忆的消退，从而验证了研究者的假设。

（四）其他的边界条件

Alberni认为除了上述的一些边界条件外，还应该加上记忆事件性质的影响，他认为对任何事件的记忆最终都会达到一种稳定的状态，稳定以后就不会再发生记忆的再巩固现象，而不同性质的事件达到完全稳定所需要的学习次数不同，如重大的灾难性事件只要发生一次就会被永远记住，不容易在再巩固期间被破坏，而普通的事件可能需要多次的回忆才能被完全记住，并稳定下来。因此，不同性质的事件导致发生再巩固的可能性不一样，遗忘发生的几率也不一样。

四、结语

日常生活中灾难事件的频繁发生让人们意识到要主动控制记忆以遗忘不愉快的信息，近年来记忆再巩固的研究已经取得了大量的成果，对人类的研究也已经由在再巩固期间对记忆信息进行削减转变为消除，如临床应用β-肾上腺素受体抑制剂已有效地治疗PTSD病人的恐惧性记忆［14］。而Schiller等人的研究甚至发现［15］，在再巩固发生的时间范围内通过消退的方式可以消除已形成的恐惧记忆，使再巩固的研究朝着实用的方向迈出了一大步。

尽管关于记忆的再巩固已经取得了大量成就，但是在很多具体的问题上也还存在疑义，如，记忆再激活后注射药物导致的遗忘究竟是由于不能提取还是记忆不能储存造成的，再巩固的限制条件是否因实验范式或者注射药物部位的不同而不同，等等这些问题的解决，亟待更多生理和分子生物学方面实验的支持。再巩固可以在分子生物的水平对其进行研究，意味着对人类大脑的高级活动可以寻找到生理方面的依据，并应用最新的分子生物技术，因此更重视生理和分子生物方面的研究必然是再巩固以后发展的一个方向。

参考文献：

［1］ALBERNICM.Mechanisms ofmemory stabilization:are consolidation and reconsolidation sim ilar or distinct processes［J］.Trends in Neuroscience,2005(28):51-56.

［2］冯攀.恐惧记忆巩固和消退的神经机制——基于静息态的研究［D］.重庆：西南大学，2013.

［3］NADER K.,SCHAFE G E,LEDOUX JE.Fearmemories require protein synthesis in the amygdale for reconsolidation after retrieval［J］.Nature,2000(406):722-726.

［4］DUVARCIS,NADER K.Characterization of fearmemory reconsolidation［J］.Journal of Neuroscience,2004(24):9269-9275.

［5］MILEKICM,ALBERNICM.Temporally graded requirement for protein synthesis followingmemory reactivation［J］.Neuron,2002(36): 521-525.

［6］ALBERNIC M.Reconsolidation:the samsara ofmemory consolidation［J］.Debate in Neuroscience,2007(1):17-24.

［7］吴韦玮,李凌江.恐惧记忆的再巩固及其干预措施分析［J］.中国临床心理学杂志,2012(5):649-651.

［8］HALL J,THOMAS K L,EVERITT B.Cellular imaging of zif268 expression in the hippocampus and amygdale during contextual and cued fear memory retrieval:selective activation of hippocampal CA1 neurons during the recall of contextualmemories［J］. The Journal of Neuroscience,2001(21):2186-2193.

［9］LEE J L,EVERITT B J,THOMASK L.Independent Cellular Processes for Hippocampal Memory Consolidation and Reconsolidation［J］.Science,2004(304):839-843.

［10］KELLY A,LAROCHE S,DAVISS.Activation of Mitogen-Activated Protein Kinase/Extracellular Signal-Regulated Kinase in HippocampalCircuitry IsRequired for Consolidation and Reconsolidation ofRecognition Memory［J］.JournalofNeuroscience,2003 (23):5354-5360.

［11］MORRISR G,et al.Memory reconsolidation:sensitivity of spatialmemory to inhibition of protein synthesis in dorsal hippocampus during encoding and retrieval［J］.Neuron,2007(50):479-489.

［12］MILEKICM,etal.Persistentdisruption ofan establishedmorphine conditioned place preference［J］.Journalof Neuroscience,2006 (26):3010-3020.

［13］EISENBERG M,KOBILO T,BERMAN D E,et al.Stability of retrieved memory:inverse correlation with trace dominance［J］. Science,2003(301):1102-1104.

［14］吴艳,李勇辉,隋南.记忆再巩固现象及其生物学机制［J］.心理科学进展.2009(4):699-705.

［15］DANIELA SCHILLER,MARIE H M,CANDACE M.Preventing the return of fear in humans using reconsolidation update mechanisms［J］.Nature.2010(463):49-53.

（责任编辑：薄言）

中图分类号：G44

文献标识码：A

文章编号：1007-5348（2015）07-0128-04

［收稿日期］2015-04-28

［作者简介］曾灿（1983-），女，湖南涟源人，韶关学院教育学院助教，硕士；研究方向：发展心理学。

Discussion on the Elucidate M echanism of M emory Reconsolidation and Forgetting

ZENG Can
（College of Education,Shao Guan University,Shao Guan 512005,Guangdong,China）

Abstract:The acquired information after reactivated will undergo a transient unstable period,during which memory could bemodified;this phenomenon has been conceptualized asmemory reconsolidation.

According to stress artificial influence factor during memory reconsolidation,animals can forget what them used to remember.Researchers did lot of work on the mechanism of it from behavior aspect and molecular level, however,no agreed conclusion has been achieved.The occurrence of forgetting which arise from reconsolidation has boundary condition;means forgetting won’t happen under some conditions,which includememory strength, extinction strength,and duration period and so on.

Key word:memory;reconsolidation;forgetting;boundary condition