肾去交感神经术在顽固性高血压治疗中的应用进展

曹振华(天津市南开医院，天津300000)



肾去交感神经术在顽固性高血压治疗中的应用进展

曹振华(天津市南开医院，天津300000)

摘要：顽固性高血压主要以药物治疗为主，但往往多种降压药物连用效果仍不满意。目前临床对肾去交感神经术治疗顽固性高血压进行了一系列开放、多中心、非随机临床观察研究，认为对肾交感神经过度兴奋引起的高血压，尤其是多种降压药不能有效控制的高血压，可考虑采用肾去交感神经术进行治疗。2013欧洲高血压学会(ESH)/欧洲心脏学会(ESC)高血压管理指南中首次提出“推荐药物治疗无效可以考虑肾去交感神经术”。而寻找评估肾交感神经是否过度兴奋的手段及参数、评价降压效应是否持久是今后研究的重点。

关键词：高血压；顽固性高血压；肾去交感神经术

顽固性高血压指如果高血压患者在接受了至少3种降压药物后，血压仍高于目标值或需要至少4种药物才可以控制其血压，占高血压的5%～15%[1]。目前，对顽固性高血压的治疗一直专注于降压药物阻断各种可能导致血压升高的机制，然而多药联用仍不能使部分顽固性高血压稳定达标。肾去交感神经术基本原理是通过射频导管释放能量，透过肾动脉的内、中膜选择性毁坏外膜的肾交感神经纤维，从而降低肾交感神经活性，抑制交感神经过度兴奋。肾去交感神经术治疗高血压是近年来介入心脏病学领域最受关注的新技术之一，2013年6月14日发布的《2013欧洲高血压学会(ESH)/欧洲心脏学会(ESC)高血压管理指南》[2]中首次提出“推荐药物治疗无效可以考虑肾去交感神经术”。现就肾去交感神经术在顽固性高血压治疗中的应用进展情况综述如下。

1肾去交感神经术治疗顽固性高血压的机制

美国心脏学会2008年发表声明[3]，顽固性高血压指高血压患者经改善生活方式后，联合服用3种不同作用机制的降压药物(其中1种为利尿药)，或至少需4种药物才能将收缩压和舒张压控制在目标水平(<140/90 mmHg)，甚至无法控制在目标水平。除此之外需排除假性顽固性高血压，包括治疗依从性差、降压药剂量不足、测量方法不准确和白大衣高血压(包括单纯诊室高血压)。目前肾去交感神经术治疗顽固性高血压的机制仍不完全明确,主要考虑有以下几种机制:①交感神经过度激活在高血压发生和维持中有至关重要的作用。肾交感神经被认为是交感神经的效应器和感应器，其中对肾素分泌、心血管系统和全身交感张力的影响尤为重要。肾交感神经传出纤维过度激活产生和分泌过多的去甲肾上腺素(NE)，NE是肾神经节后交感神经纤维最重要的神经递质。NE在神经节后β肾上腺素受体介导下，直接诱导肾素从球旁颗粒细胞释放，从而激活肾素—血管紧张素—醛固酮系统，导致血压升高。双侧肾交感神经射频消融术后，肾脏去甲肾上腺素分泌水平显著减少，肾血流明显增加，提示肾去交感神经术治疗高血压的机制可能与阻断肾交感传入及传出神经，抑制肾素释放，增加肾血流等有关。②肾交感神经系统通过位于肾动脉外膜的传入神经纤维把信号返回到中枢交感神经系统，进而调节全身交感神经的张力。刺激肾交感神经时，全身交感神经张力会明显增强；而切断背根的传入交感神经纤维后，全身交感神经张力降低[4]。因此，肾传入交感神经信号对于调节全身交感神经张力起重要作用。测量腓神经中交感神经通路显示肾去交感神经术术后全身交感神经活性降低[5]。③刺激肾交感神经可降低肾小球滤过率和肾血流量，增加肾近球小管水钠的重吸收，水钠排泄减少，从而导致血压升高；肾去交感神经术后，肾近球小管对钠、氯、重碳酸盐、磷酸盐和水的重吸收降低，产生利尿和利尿钠排泄作用[6]，达到降压效果。④胰岛素抵抗及糖耐量异常在高血压的发病过程中的作用不可忽视。肾去交感神经术能改善患者糖代谢及胰岛素抵抗[7]。⑤阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者的肾交感神经张力异常增加，在伴随顽固性高血压的患者中尤为明显，通过治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合征可以改善高血压。Witkowski等[8]发现肾去交感神经术可显著改善顽固性高血压患者的睡眠呼吸暂停程度。

2肾去交感神经术治疗顽固性高血压的临床应用

2013年4月25日发表的ESC共识声明[9]列出了肾去交感神经术筛选手段和患者术前应遵循的标准:SBP≥160 mmHg(2型糖尿病患者≥150 mmHg)；≥3种降压药，包括利尿剂；生活方式改变；排除继发性高血压；动态血压监测排除假性高血压(平均血压>130 mmHg或平均日间血压>135 mmHg)；肾小球滤过率估算值(eGFR)≥45 mL·min-1·1.73 m-2；无肾动脉狭窄、未接受过肾动脉介入治疗、无副肾动脉。排除标准:既往接受肾动脉球囊血管成形术或支架植入术，肾动脉硬化(肾动脉狭窄>50%)，多支肾动脉主干或肾动脉主干直径<4 mm或长度<20 m等；eGFR<45 mL·min-1·1.73 m-2；服用降压药经常出现不良反应；患有增加出血风险的疾病，如血小板减少、严重贫血；1型糖尿病；年龄<18岁；妊娠等。肾去交感神经术治疗顽固性高血压的基本操作过程[10]:股动脉穿刺，在指引导管下将消融导管送至腹主动脉，先造影排除肾动脉狭窄或双支肾动脉或其他肾动脉畸形，随后将消融导管送至肾动脉主干远段第一分叉处作为起始点开始射频消融，在透视下由远及近缓慢旋转导管顶端沿动脉壁行环形消融，射频能量为6～8 W，每次持续2 min，消融温度控制在45～60 ℃，随后导管后撤1～2 cm再次作环形旋转消融，直至肾动脉开口，取4～6个消融点,每次消融面积为2.0 mm×2.0 mm，对侧肾动脉重复此操作过程。

Krum等[11]2009年首次采用肾去交感神经术治疗顽固性高血压，结果经一次去除肾交感神经治疗后患者血压显著降低，3 a后患者的收缩压、舒张压分别降低了32、17 mmHg。该结果初步奠定了这一疗法治疗药物耐受性高血压的安全性和有效性。由于该方法安全有效、创伤小，已成为研究顽固性高血压治疗的热点。Symplicity HTN-1为一项开放、多中心、非随机临床观察研究[12]，该研究选择了澳大利亚、欧洲和美国的19个中心的顽固性高血压患者153例，结果显示顽固性高血压患者经肾去交感神经术治疗后，可在2 a内维持稳定的降压效果。Symplicity HTN-2为一项前瞻、随机、对照的多中心临床研究[13]，其将入选患者随机分为肾去交感神经术组52例与对照组54例。结果术后6个月时肾去交感神经术组诊所血压与基线相比下降32/12 mmHg，而对照组血压无明显变化(上升1/0 mmHg)；统计结果显示最初接受肾去交感神经术组术后1年诊所血压与基线相比下降28/10 mmHg，交叉组(随访6个月后,对照组中46例患者行肾去交感神经术治疗)术后1年诊所血压与基线相比下降24/10 mmHg。研究还显示，肾去交感神经术组在不使用β受体阻滞剂的情况下心率呈下降趋势，脉压也改善，1/3的患者口服降压药剂量减少，另有1/3的患者虽未减少口服降压药剂量，但血压控制更佳。有1例患者出现了操作相关的股动脉假性动脉瘤；1例患者术后需要减少降压药物；7例患者术中出现心动过缓，需使用阿托品治疗。术后6个月时，所有参与试验的患者无明显肾功能异常、肾小球滤过率下降及血肌酐水平升高。Symplicity HTN-2结果提示收缩压在基线为(178±18)mmHg基础上下降(32±23)mmHg。Schmieder 等[14]对顽固性高血压和Symplicity系列研究做了详尽评论，作为标准对照的Symplicity系列研究中存在如下问题：①随访时间有限，部分随访患者资料不完整。②顽固性高血压定义和处理不严格。特别是高血压处理未做到最佳治疗，Symplicity HTN-1和HTN-2醛固酮拮抗剂的使用率仅分别为22%、17%，而顽固性高血压强烈推荐使用醛固酮拮抗剂。③继发性高血压的诊断缺乏标准化流程。④以诊室血压作为观察项目易产生偏倚和测量误差。⑤患者用药依从性差可能严重影响观察结果的判断。⑥对于Symplicity导管的安全性笔者认为缺少动物实验数据支持，仅有的4年前试验猪的肾去交感神经术数据显示肾动脉内膜、中膜和外膜有10%～25%呈纤维化。

2014年Bhatt等[15]对Symplicity系列研究做了改进，进行了多中心、前瞻性、随机对照的Symplicity HTN-3研究，样本530余例。对照组仅接受肾动脉造影检查，治疗组使用Symplicity消融导管系统接受肾去交感神经术治疗。研究结果显示，Symplicity 消融导管系统治疗顽固性高血压安全性良好，但未达到预期的主要临床终点(即患者术后6个月诊室收缩压较基线的变化)。结果阴性的原因可能：①肾去交感神经术概念无效；②使用介入治疗设备不当；③病例入选标准无效；④肾去交感神经术操作技术失败。在未获得更多研究和具体分析结果前不能确定原因。目前这项技术在未获得充分的循证医学证据以前，不应在临床推广使用，而是要开展规范化、科学化的临床研究，确保结果的科学性和可信性。但不能因为研究结果阴性就否定这项技术。参加研究的多数医院并无肾去交感神经术经验，这也是该研究结果遭到质疑的原因之一。

3肾去交感神经术治疗顽固性高血压的局限性

肾去交感神经术治疗顽固性高血压有一定的局限性：①肾去交感神经术确切的降压机制还不完全明确。肾去交感神经术只是阻断肾交感神经的支配，对于引起并维持血压升高的其他机制并无治疗作用。消融肾动脉全壁层可控制全身血压的调控有待于动物试验研究的证实。肾去交感神经术主要适用于肾交感神经过度兴奋引起的高血压，尤其是多种降压药不能有效控制的高血压，但不可能彻底治愈高血压。如果患者不存在肾交感神经过度兴奋，则对该技术完全无反应[16]。②顽固性高血压是否与肾交感神经过度兴奋相关需术前评估。需要更客观的手段评估肾交感神经是否过度兴奋。目前尚缺乏手段去评估其他反馈机制的代偿程度，这些反馈机制在肾去交感神经术术后的调节作用是未来研究的重点。③肾去交感神经术成功与否目前仍缺乏相关参数来预测。术前如何确定对肾去交感神经术治疗无应答者，也需要进一步研究；缺乏肾去交感神经术对心脑血管疾病死亡和全因病死率产生影响的研究，其治疗作用有待证实。④肾去交感神经术的降压效应是否持久仍不确定。⑤肾去交感神经术的长期安全性有待于进一步研究证实。肾去交感神经术射频可造成动脉壁损伤，出现肾动脉介入相关并发症，如夹层、穿孔、狭窄及闭塞等。⑥肾去交感神经术介入治疗的器械尚存在不足[17]。

药物治疗仍是高血压治疗的基础，目前感神经过度激活是高血压发病的重要机制之一。肾去交感神经术仍处于临床研究阶段，目前在高血压领域的应用仍存在很大争议，尽管Symplicity-3研究未获得阳性结果，并不能以单个小规模临床研究完全否定其有效性，肾去交感神经术作为新的治疗手段，存在手术创伤小、操作简便、安全有效及并发症少等优点，其手术方法尚未统一，规范的手术方法可能在高血压、心功能不全、2型糖尿病、心房颤动等方面有积极作用，期待开展更多的大规模临床研究证实。寻找评估肾交感神经是否过度兴奋的手段及参数、评价降压效应是否持久是今后研究的重点。

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(收稿日期：2014-09-06)

中图分类号：R544.1

文献标志码：A

文章编号：1002-266X(2015)03-0089-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.03.036