非小细胞肺癌对TKI耐药及其逆转机制的研究进展

韩洪利

(天津市第三中心医院，天津300171)

非小细胞肺癌对TKI耐药及其逆转机制的研究进展

韩洪利

(天津市第三中心医院，天津300171)

近年来，以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)分子靶向治疗，给用于非小细胞肺癌(NSCLC)患者带来了新希望和新选择的治疗，其对NSCLC敏感人群的近期疗效令人非常满意，但与其他抗肿瘤药一样存在TKI也面临着部分患者对治疗不敏感或最终产生耐药的情况。本文对TKI耐药发生的机制和耐药后应对策略的相关研究进行了综述。

非小细胞肺癌；酪氨酸激酶抑制剂，耐药；靶向治疗

原癌基因c-erbB的表达产物是人表皮生长因子受体 (HER)，包括表皮生长因子受体(EGFR，即为HER1)、HER2、HER3及HER4[1,2]。研究发现，EGFR在非小细胞肺癌(NSCLC)患者肿瘤细胞中的表达最高可达80%。研究发现，EGFR的酪氨酸激酶(TK)区在肿瘤细胞的生长和凋亡过程中起着至关重要的作用。EGFR与配体结合后导致细胞内TK磷酸化，引发下游的级联放大，激活一系列信号通路(Src/STAT通路、PI3K/Akt通路和MAPK通路等)，加速分泌TGF、IL-8、bFGF、VEGF等促进肿瘤生长的因子，上调肿瘤细胞增殖、侵袭、血管生成等生物学行为[3]。TK抑制剂(TKI)与EGFR-TK催化区域中Mg-ATP位点竞争性结合后可，截断信号传导，抑制酪氨酸激酶磷酸化，诱导细胞周期阻滞及、增加凋亡、抑制增殖，减少血管生成蛋白VEGF，从而能够直接阻止肿瘤生长[4]。第一代TKI以吉非替尼和厄洛替尼为代表。最初的临床研究结果显示，NSCLC化疗无效者的NSCLC患者中中有10%的对TKI治疗有效[5]。早期研究表明，TKI的敏感人群为不吸烟的东方女性肺腺癌患者，有效率可达40%以上[6～8]。2014年美国NCCN建议将TKI用于有EGFR突变的NSCLC患者的一线治疗[9]。虽然，TKI可使70%～80%的EGFR突变NSCLC患者获益，但是随着治疗时间的延长推移患者多陆续出现耐药，中位无进展生存期(PFS)不足8个月，复发率较高。现将NSCLC患者出现TKI耐药的机制及应对策略综述如下。

1 TKI耐药的机制

TKI初始耐药出现在60%的NSCLC患者身上，即使EGFR敏感突变的患者中也有近30%对TKI 耐药。TKI耐药存在原发性耐药和继发性耐药两种情况[10]。

1.1 原发性耐药 原发性耐药患者首次使用TKI治疗即无肿瘤缓解，生存时间和生活质量没有改善。可能与以下机制有关。

1.1.1 EGFR突变 EGFR敏感突变的患者对TKI的反应性好。2004年4～5月美国两个研究小组在《The New England Journal of Medicine》和《Science》上同时发表关于“EGFR 基因突变预测TKI治疗肺癌敏感性”的两篇文章[11，12]。目前已经明确，EGFR基因敏感突变有3种方式：外显子18单碱基替换、外显子19缺失和外显子21单碱基替换扥三种形式。EGFR敏感突变的总体发生率为5%～15%，东亚人群略高为25%～35%，EGFR突变者对TKI的有效率为60%～80%，中位生存时间可达30 个月以上[13]。而无EGFR突变的野生型患者中90%的患者对TKI原发耐药，仅10%的患者治疗有效。高敏感的等位基因检测发现，部分患者在TKI治疗前就存在低于检测阈值浓度的外显子20的T790M突变，提示T790M突变与TKI原发耐药有关。3%～16%的患者存在EGFR突变，胞外配体结合区第2～7外显子的框架缺失，产生的EGFR突变体Ⅲ无法与TKI结合，产生耐药[14]。此外，一些EGFR的二次突变与TKI耐药有关，如二次EGFR激酶突变、L858R突变、二次D761Y点突变等。

1.1.2 K-Ras突变 K-Ras是原癌基因Ras家族成员之一，对细胞内EGFR下游信号的传导起重要作用，可促进肿瘤细胞增长。研究发现，15%～30%的NSCLC吸烟患者存在K-Ras突变。K-Ras突变参与了肿瘤微转移机制，通过Ras/Raf信号传导途径导致细胞增殖加速，凋亡减少，使肿瘤细胞对TKI产生原发或继发性耐药[15]。最常见K-Ras突变是第12位点Gly被Val取代，8.2%的TKI耐药由此原因引起[16]。个体化的TKI治疗要求联合检测EGFR和K-Ras突变。2008年美国NCCN建议对EGFR突变且K-Ras突变的不吸烟的晚期NSCLC患者一线应用厄洛替尼。K-Ras突变同时降低化疗效果降低常提示，是预后不良的指标[17]。

1.1.3 上皮细胞间质化转变(EMT) EMT使肿瘤细胞黏附蛋白损失，诱导肿瘤细胞侵袭、迁移、增殖，间充质细胞比上皮细胞更易发生EGFR-TKI耐药[18]。Anexelekto(AXL)拮抗剂SGI-7079可抑制间质细胞对TKI的耐药[19]。EMT检测指标能预测出EGFR突变型和野生型NSCLC患者对TKI的敏感性。

1.1.4 PTEN失活 PTEN是最早发现的抑癌基因，是10号染色体上的磷酸酶基因。PTEN启动子的过度甲基化使PTEN失活，激活信号通路PI3K，雷帕霉素靶蛋白表达上调，促进肿瘤增殖，抑制凋亡，通过补偿性机制对抗EGFR-TKI诱导的细胞凋亡，产生耐药[20]。

1.2 继发性耐药 继发性耐药是指有EGFR突变的患者使用EGFR-TKI单药初始治疗有效，然后出现TKI耐药，治疗30 d后肿瘤进展发生在治疗30 d后。其可能发生机制有以下方面。

1.2.1 T790M突变 EGFR外显子20发生T790M突变，即TK催化区的790位点处蛋氨酸替换苏氨酸，T突变为M，阻止Mg-ATP位点上的TKI竞争结合，再次激活EGFR，从而引起耐药[21]。T790M突变是肿瘤对TKI继发性耐药的重要原因，50%的耐药患者存在T790M突变[22]。Pao等[23]报道，TKI治疗后耐药的外显子21突变患者的T790M突变发生率增加100倍。另有文献报道，在53例TKI敏感的患者体内没有检出T790M突变，在TKI抵抗的患者中T790M突变检出率达48.3%，且没有K-Ras基因的突变[24]。高敏感的等位基因检测发现小部分患者在TKI治疗前存在低于检测阈值浓度的外显子20的T790M突变，TKI治疗后，由于药物的选择作用，T790M增殖，造成耐药，停用TKI一段时间后随着T790M减少，肿瘤对TKI的敏感性可以恢复[25]。T790M突变体可协同其他EGFR突变体的作用，提高酪氨酸激酶活性，使肿瘤生长加速[26]。研究表明，T790M突变与非小细胞肺癌的不良预后有关[27]。

1.2.2 c-Met扩增 已证实c-Met扩增的出现与TKI耐药有关[28]。c-MET扩增激活HER-3，造成TKI耐药[29]。c-Met扩增引起酪氨酸激酶(Src)活性明显上升，Src抑制剂能够对抗c-Met扩增的TKI耐药[30]。有研究统计了一组使用TKI治疗的NSCLC患者，其中有29例位对TKI耐药，53例位对TKI敏感，通过对这些患者肿瘤组织样本的检测发现，在对TKI敏感的患者中c-MET扩增发生率为3.8%(2/53)；，耐药患者的c-Met的扩增率明显升高(17.2%)，中位生存期仅4.1个月，总生存期8.0个月；高通量基因组扫描证实有20.9%的TKI耐药患者出现c-Met基因扩增，远高于没有接受TKI治疗的3.2%；有c-Met扩增与T790M共存的病例，可单独存在于同一患者的不同病灶中，提示c-Met扩增与T790M无关。

1.2.3 ATP结合盒式转运蛋白(ABC)的药泵激活 ATP结合盒式转运蛋白可将TKI排出细胞外，肿瘤细胞长期暴露在TKI中，使G2蛋白和转运P蛋白被激活，产生耐药。机制是：①活化的转运蛋白将药物排出细胞外；②通过解毒作用降低药物活性；③药物作用点发生结构适应性改变；④细胞凋亡抑制和细胞周期停滞。

1.2.4 死亡相关蛋白激酶(DAPK)甲基化 新近研究发现，细胞的遗传学变化可造成抗癌药物的耐药，例如CpG的DNA甲基化。DAPK超甲基化可以造成TKI耐药，DAPK抑制剂可使耐药细胞重新致敏[31]。

1.2.5 细胞信号旁路激活 肿瘤基因的异质性对肿瘤细胞生长非常有利，旁路的激活很容易代替被阻断的主要信号通路，维持肿瘤生长。许多肿瘤组织的IGF-1R过度表达，促进了细胞生长和分化[32]。IGF-1R使PI3K/Akt和Ras/Raf/MEK/ERK通路活化，激活HER-3，导致TKI耐药。最新研究证明，IGF受体抑制剂与TKI联合使用，可以有效对抗TKI继发性耐药[33]。EGFR信号通路的激活促进bFGF和VEGF的合成，EGFR抑制剂作用相反。Viloria-Petit等[34]证实，VEGF和VEGFR的表达变异是造成肿瘤细胞对EGFR-TKI耐药的主要原因之一。ErbB3介导的P13K信号通路的持续激活、TGF使EGFR的其他配体表达升高、FGF-FGFR通路的激活、HER-3配体HRG的表达、p53突变、COX-2的上调等也都被认为与TKI继发性耐药密切相关[35]。

2 TKI耐药的应对策略

2.1 应用使用EGFR抑制剂逆转TKI耐药

2.1.1 使用不可逆性EGFR-TKI 第一代TKI在EGFR-TK催化区与ATP结合位点非共价结合，从而对酪氨酸激酶起抑制作用。第二代TKI的作用方式不同，药物与TK区的cys-797位点共价结合，阻碍ATP与之结合，增强封锁效应，提高对肿瘤细胞的不可逆抑制，可同时针对EGFR家族的多个成员，能对抗T790M突变产生的耐药[36]。第二代TKI中HKI-272是HER1-3的不可逆抑制剂；XL647可抑制HER1-2和VEGFR2的活性；阿法替尼能够不可逆抑制EGFR及HER2[37，38]；HM781-36B是非选择性的TKI，对HER家族成员有更广泛的不可逆抑制作用，能针对HER2、HER4和EGFR-T790M突变等多个靶点[39]；以及EKB-569、CI-1033等新的TKI因其不同的作用方式和可能的受益人群，正在或即将进入临床研究[40，41]。azd9291是一种新型口服、强效、针对EGFR-T790M二次突变和野生型突变的第三代的不可逆TKI，这种单苯胺基嘧啶化合物在结构上不同于其他第三代TKI，对耐药患者的效果更为显著，目前正在进行Ⅰ期临床试验[42]。

2.1.2 EGFR-TKI 联合应用其他靶向药物 c-Met受体拮抗剂PHA-665752可提高NSCLC患者的PFS和总生存率(OS)，同时降低死亡风险3倍；HGF过表达的抑制剂PF2341066也被证实临床有效[43]。c-Met基因的扩增和HGF的过表达通常与T790M突变共存，联合使用不可逆性EGFR-TKI及c-Met受体拮抗剂有望更好地解决耐药问题。2%～7%NSCLC患者存在间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排，2012年美国FDA批准克卓替尼用于有ALK基因重排晚期NSCLC患者，有效率达80%。但是很多患者1年后出现克卓替尼耐药。ceritinib(LDK378)是第一个通过体内和体外试验获得临床前评价的第二代ALK抑制剂，通过能与ALK形成强有力的共价结合而，有效地抑制了i1171t和L1196M的基因突变，可以克服克卓替尼耐药[44]。

2.2.2 改变TKI给药方式 最近的研究显示，通过给药方式的变化可以改善厄洛替尼的疗效，增加有效作用的持续时间。① 低剂量连续结合高剂量脉冲给药：可延缓耐药的产生[45]。②停药一段时间后继续使用间断性用药 EGFR-TKI：Riely等[46]报道EGFR-TKI继发性耐药后立即停药会导致肿瘤快速进展，停药3周后重新使用EGFR-TKI会使肿瘤缩小，PET检查的SUV值下降，但未达到CR和PR，加用依维莫司(mTOR抑制剂)后未见疗效和生存的获益。提示因继发性耐药停用EGFR-TKI后症状加重的患者，在开始新的治疗前应继续EGFR-TKI治疗，或许能减慢肿瘤的发展。③序贯化疗后重新用药使用EGFR-TKI：肿瘤细胞存在异质性，EGFR-TKI继发性耐药的患者仅部分细胞出现T790M突变，相当比例的肿瘤细胞对TKI仍然敏感。通过化疗杀灭二次突变细胞，然后继续给予TKI可能控制肿瘤的发展。靶向治疗获益的NSCLC患者大多数在肿瘤进展时仍有较好的PS评分，序贯化疗能明显提高患者的生存时间[47]。台湾的一项研究结果显示，当TKI治疗失败后，选择性化疗能够使部分患者受益。

2.3 联合应用其他化疗药物

2.3.1 顺铂 自噬性溶酶体分解细胞内变异蛋白质和受损细胞器，维持细胞生长所需的内部环境，也为肿瘤细胞的过渡增值提供内源性氨基酸，自噬作用受损将导致细胞死亡。有研究表明，顺铂能够抑制肿瘤细胞的自噬功能，与厄洛替尼联合能够改变肺腺癌细胞对TKI胞内结合体的自噬水平，提高细胞对厄洛替尼的敏感性，从而增加疗效[48]。

2.3.2 NBI1 NBI1是ATP不可逆性抑制剂。一项研究表明，NBI1能够杀灭对TKI耐药的肿瘤细胞，与TKI联合使用可降低TKI有效剂量和致死剂量[49]。

2.3.3 组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂 HDAC使细胞核转录因子和蛋白乙酰化，抑制抑癌蛋白的合成和作用，导致细胞过度增殖和肿瘤发生。曲古抑菌素A(TSA)是HDAC抑制剂，具有增强抗肿瘤疗效的潜力，可以导致细胞生长停滞。体外研究发现，TSA能增加半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶的裂解，抑制EGFR活性，提高厄洛替尼的疗效[50]。

2.3.4 培美曲塞 TKI和培美曲塞目前都被批准用于晚期肺腺癌患者的一线治疗。临床研究发现，当TKI耐药的PC9肺癌细胞株同时暴露于培美曲塞和TKI中会产生协同细胞毒作用，培美曲塞会抑制细胞外信号磷酸化调节激酶，从而降低磷酸化的水平，通过周期特异性细胞毒作用来对抗TKI诱导的G0和G1期耐药，提示TKI联合培美曲塞可能是继发TKI耐药的NSCLC患者的有益治疗策略[51]。

2.3.5 enzastaurin和厄洛替尼 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂能够阻碍通过蛋白激酶C(PKC)和磷脂酰肌醇激酶(PI3K)途径进行的血管新生、细胞凋亡和增殖信号转导。研究表明，enzastaurin和厄洛替尼联合治疗晚期NSCLC患者不会降低TKI的疗效[52]。

2.3.6 中药提取物 最近研究发现，朝鲜淫羊藿提取物(EEF)与TKI联合使用能抑制NSCLC新生血管内皮细胞生长，抑制HER-2、HER-3和EGFR下游信号通路的活性，抑制肿瘤生长，克服T790M介导的TKI耐药[53]。

2.3.7 西妥昔单抗 西妥昔单抗和厄洛替尼联合能使T790M和L858R突变的NSCLC细胞的耐药发生逆转[54]。与厄洛替尼单药治疗相比，联合用药可以增加耐EGFR-TKI细胞的凋亡，减少细胞增殖，增加对依赖EGFR信号的抑制。

2.4 联合应用放疗 最近一项Ⅲ期临床试验表明，TKI通过阻断细胞生长途径增加放疗敏感性，放疗也可通过创造缺氧环境来杀死肿瘤细胞，进而提高TKI的疗效[55]。TKI联合放疗取得了一定进展并且毒性可控。

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