小细胞肺癌并发异位促肾上腺皮质激素综合征1例并文献复习

摘要:目的总结小细胞肺癌(SCLC)并发异位促肾上腺皮质激素(ACTH)综合征(EAS)的临床特点。方法报告1例SCLC经多周期化疗后并发EAS，并对相关文献进行回顾分析。结果患者女，67岁，确诊右肺SCLC 18个月;化疗12个周期后继发淋巴结及骨转移，出现颈部及胸部皮肤黑色素沉着，血浆ACTH、皮质醇水平明显增高，超过上限值并且节律紊乱，顽固性低血钾，地塞米松抑制试验不能被抑制;垂体MRI未见明显异常，肾上腺CT示双侧肾上腺增粗。因恶性肿瘤晚期，家属放弃治疗自动出院。结论EAS诊断困难，预后较差;合并低钾血症、高血压、糖尿病，血浆ACTH、皮质醇显著升高有助于诊断。

doi: 10．3969/j．issn．1002-266X．2015．16．040

通信作者:王肃，E-mail: wsrealm@126．com

异位促肾上腺皮质激素(ACTH)综合征(EAS)是由Brown ［1］于1928年首次报道。EAS占所有库欣综合征的15%～20% ［2］。本研究报道1例小细胞肺癌(SCLC)经多周期化疗后出现EAS，并进行文献复习，以加深对其的认识。

1　病例资料

患者女，67岁。因右肺SCLC 18个月，颈部及胸部皮肤黑色素沉着6个月，于2013年12月24日入院。18个月前患者于天津市肿瘤医院经支气管镜取活检病理确诊为右肺SCLC，住院期间测血钾4．3 mmol/L。先后于天津市肿瘤医院及我院化疗12个周期，继发淋巴结及骨转移，监测血钾3．9～4．5 mmol/L; 6个月前颈部及胸部皮肤逐渐出现黑色素沉着。既往糖尿病史8 a。体检: T 36．7℃，P 80次/min，R 20次/min，BP 120/80 mmHg。颈部及胸部皮肤黑色素沉着，无满月脸、向心性肥胖、紫纹及多血质面容。空腹血糖7．56 mmol/L，糖化血红蛋白7．3%;血白细胞6．317×10 9/L，中性粒细胞占94．39%;血钠141．8 mmol/L，钾1．43 mmol/L，氯94．8 mmol/L;血气分析pH 7．602，碱剩余17．3 mmol/L。血浆ACTH 579 pg/mL，8: 00、16: 00及24: 00皮质醇均＞50 μg/dL; 2 mg及8 mg地塞米松抑制试验，次日皮质醇均＞50 μg/dL;血醛固酮正常。甲状腺功能:血游离三碘甲腺原氨酸1．99 pmol/L，血游离甲状腺素8．7 pmol/L，灵敏促甲状腺素(TSH) 0．2 mIU/L。性腺功能:卵泡刺激素0．652 U/L，黄体生成素0．115 U/L，催乳素13．8 ng/mL。肿瘤系列:癌胚抗原9．75 ng/mL，神经元特异性醇化酶9．92 ng/mL，非SCLC相关抗原6．95 ng/mL。垂体MRI未见明显异常，肾上腺CT示双侧肾上腺增粗。诊断:右肺SCLC，EAS，淋巴结继发恶性肿瘤，骨继发恶性肿瘤。已出现淋巴结及骨转移，不考虑手术切除病灶;严重低钾血症、碱中毒，给予大量静脉及口服补钾，血钾升至3．48 mmol/L。因恶性肿瘤晚期，家属放弃治疗自动出院。

2　讨论

EAS是指垂体以外的组织分泌ACTH或其他阿片—促黑素细胞皮质素原(POMC)衍生肽，刺激肾上腺皮质增生，使之分泌过量肾上腺皮质激素，尤其是糖皮质激素，导致库欣综合征的发生。寻找分泌ACTH的异位病灶较为困难，最常见于SCLC，其次为胸腺瘤、胸腺类癌、胰岛肿瘤和支气管类癌，偶见于甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、神经节瘤、神经母细胞瘤、胃肠道肿瘤、性腺肿瘤、前列腺癌及化学感受器瘤 ［3～6］。

本例患者右肺SCLC确诊18个月，出现淋巴结及骨转移，有颈部及胸部皮肤黑色素沉着，血浆ACTH、皮质醇水平明显增高，超过上限值并且节律紊乱，顽固性低血钾，地塞米松抑制试验不能被抑制，垂体MRI未见明显异常，肾上腺CT示双侧肾上腺增粗，提示EAS。双侧岩下窦采血是一种特异性及敏感性都很高的试验，是库欣综合征和EAS最有效的鉴别方法 ［7］，但限于本院条件未行此项检查。

Shepherd等 ［8］报告，500例SCLC患者中23例(4．5%)有库欣综合征表现，其中13例在肺癌诊断时即有，10例于化疗后再次复发时出现库欣综合征。Satoh等 ［9］研究发现，SCLC引起的EAS是由于SCLC发生肾上腺转移，转移癌细胞通过旁分泌机制分泌大量ACTH致肾上腺转移癌及其邻近部位分泌大量皮质醇。Calbo等 ［10］在小鼠动物模型中发现，SCLC是由高侵袭性神经内分泌细胞、中等侵袭性和非侵袭性神经内分泌细胞等多种细胞谱系组成，分泌ACTH的SCLC的化学抗性可能与化疗过程中细胞周期的细胞捕获有关。Suyama等 ［11］报道，多数SCLC患者是在肺癌化疗过程中逐渐出现典型的库欣综合征表现的，推断可能在化疗过程中逐渐产生分泌ACTH的抗化疗细胞克隆群所致。

SCLC导致的EAS常有肾上腺皮质增生，好发于40岁以上男性患者。由于恶性程度高，病情发展快，肿瘤体积大，原发肿瘤的症状较重，易被各种影像检查所发现。这类肿瘤的自然病程短，没有足够的时间呈现出向心性肥胖、满月脸、多血质、宽大紫纹等库欣综合征的各种典型表现，而主要表现为明显的色素沉着、严重低血钾伴肌无力、高血压、水肿，还可有烦渴、多饮、多尿、体质量减轻等糖尿病症状，血浆ACTH、皮质醇显著增高。许多SCLC自然病程只有数月，临床上由于原发疾病的诊断不难，往往忽略高皮质醇血症的存在。杨彦等 ［12］报道，低血钾碱中毒在EAS中的发生率为93．8%，所以对于肺癌合并低血钾者应高度警惕EAS的存在 ［13］。

EAS的治疗括手术切除原发病灶、手术切除双侧或单侧肾上腺、药物阻断肾上腺皮质激素合成、糖皮质激素受体拮抗剂、生长抑素等，其中手术切除原发病灶是治疗首选 ［14］。本例因SCLC晚期，家属放弃治疗。

总之，EAS诊断困难，预后较差。合并低钾血症、高血压、糖尿病，血浆ACTH、皮质醇显著升高可能是早期诊断的证据;临床医生应当积极与内分泌科医生合作，争取做到早诊断、早治疗，从而改善患者的预后。