惊恐障碍的分子遗传学研究进展

邹志礼，周 波

(四川省医学科学院·四川省人民医院心身医学中心，四川 成都 610072)

△通讯作者

惊恐障碍的分子遗传学研究进展

邹志礼，周 波△

(四川省医学科学院·四川省人民医院心身医学中心，四川 成都 610072)

惊恐障碍(panic disorder，PD)又称急性焦虑发作，是一种突然发作的、不可预测性的强烈焦虑、躯体不适和痛苦，临床以反复发作的呼吸急促、头晕、心悸、震颤、出汗、可伴有濒死感为特点。研究发现遗传因素在PD的发生中起着重要的作用。随着分子遗传学的发展，PD的基因多态性研究取得了长足的进步，但国内对此的研究相对较少。本文就PD的分子遗传学研究进展进行综述。

惊恐障碍；基因多态性；遗传

惊恐障碍(panic disorder，PD)是焦虑障碍中的常见类型，终身患病率3.4%～4.7%，其中女性为5.1%，男性为1.9%[1]。患者常常以躯体症状为主诉，首次多就诊于急诊科及内科，常按躯体疾病常规处理，不但使患者病情迁延，严重影响了患者的生活质量和社会功能；同时患者四处求医，重复各种可能的辅助检查，造成医疗资源的大量消耗，给家庭和社会带来沉重的经济负担。然而，PD的病因目前仍不清楚，家系研究发现PD一级亲属的患病相对危险度在2.8～14.7[2，3]。双生子研究显示PD的遗传因素占30%～46%[4]。近年来，随着分子遗传学的发展，人们能够从基因水平了解PD与基因之间的关系，研究中涉及到5-羟色胺(hydroxytryptamine，5-HT)、5-羟色胺转运体(serotonin ransporter，5-HTT)、儿茶酚氧位甲基转移酶(catechol-O-methyltransferase，COMT)等基因。本文对5-HT等多个基因进行综述分析，旨在为国内开展这方面的研究提供参考。

1 5-HT受体

研究发现中枢神经系统5-HT含量及功能异常与焦虑、抑郁等多种疾病有关，而5-HT必须通过相应受体的介导才能产生作用，5-HT受体分布广且亚型多，同时每种亚型受体又存在不同的亚亚型。如药理学研究发现激动5-HT1A受体有抗焦虑抑郁作用。同时在遗传学的研究中5-HT受体的变异可能与焦虑、抑郁等疾病有关。2004年Rothe等发现5-HT1A受体C(-1019)G多态性与PD伴有广场恐怖有关[5]。Choi等却未发现5-HT1A受体C(-1019)G多态性与PD有关，却发现与不伴广场恐怖的PD的严重性有关，即携带更多的G等位基因和GG基因型[6]。Rothe发现5hT2A 102T/C多态性与PD有关[7]，而在2008年Yoon 通过病例对照研究发现5hTR2A 1438A/G、5hTR2A 102T/C和TPH218 A/C多态性均与PD无关，但发现惊恐症状的严重性与5hTR2A基因有关[8]。Inada 通过与HTR2A 基因的关联分析中发现PD组携带更多的MspI A2等位基因，但未发现HTR1A 和 HTR2C 与之有关联[9]。Karacetin通过对105例PD患者进行研究发现，与对照组相比，5hTR2A多态性的基因型及等位基因频率均未存在差异，同时也未发现与PD发生的起始年龄、性别、PD的严重程度、是否伴有广场恐怖有关[10]。

2 5-HTT

5-HTT是5-HT能神经元末梢的一种膜蛋白，其作用是从突触间隙重摄取5-HT进入突触神经元，影响突触间隙5-HT的浓度。5-HTTLPR多态性由5’启动子区44bp的插入/缺失形成长型(L)和短型(S)两种等位基因。Maron通过病例对照研究发现PD与5-HTT启动子区的功能相关多态性(5-HTTLPR)有关联，即PD患者携带更多的L等位基因和LL基因型，但未发现与变数目串联重复序列多态性(VNTR)有关[11]。在Kim的一项244例韩国样本的研究中发现5-HTTLPR多态性与PD不存在关联[12]。2010年Strug发现PD与5-羟色胺转运体SLC6A4基因多态性存在关联，而未发现5-HTTLPR与之存在关联[13]。Gyawali通过对307例PD患者与544例正常组进行对照研究，结果发现rs3813034基因位点的G等位基因与远端SLC6A4亚型的低表达有关，且PD患者较正常对照组(44%)携带更多的G等位基因(51%)[14]。Lonsdorf研究发现携带5-HTTLPRs等位基因将遭受更严重的惊恐发作和抑郁症状[15]。从这些研究中不难发现其结果不尽相同，除可能与样本量、性别、种族等有关外，环境因素将是一个重要的影响因素，如在韩国的一项194例PD患者和172例健康对照的研究中，发现5-HTTLPR 和 HTR1A rs6295与PD均不存在关联，但5-HTTLPR和分离生活事件的交互作用与PD存在关联[16]。

3 色氨酸羟化酶(tryptophan hydroxylase，TPH)

TPH是5-HT合成过程中的限速酶，包括有TPH1和TPH2两种形式。而TPH2主要参与中枢神经系统5-HT的合成，编码TPH2的基因位于染色体12q21。Kim通过对108例PD患者进行研究，结果发现TPH2 703 g/T与PD存在关联，PD患者携带更少的T等位基因，同时也发现与女性PD患者有关[17]。2007年Maron 未发现TPH2 rs1386494 A/G 和 rs1386483 C/T 两单核苷酸多态性有关联，但发现TPH2 rs1386494与女性PD有关联[18]。Mossner 未发现TPH2 单核苷酸多态性 rs4570625和rs4565946与PD有关联[19]。而在Maron的另一项试验中，110例健康志愿者通过CCK-4诱发惊恐发作，其中39例经历了惊恐发作，其余未发作的作为对照组，通过基因关联分析发现TPH2 rs1386494多态性与惊恐发作有关，即在惊恐发作组携带更多的GG基因型及G等位基因频率[20]。

4 COMT

COMT主要参与儿茶酚胺类递质的降解，编码COMT的基因位于染色体22q11.2。在第3外显子区G1947-A单核苷酸置换导致其蛋白第158号缬氨酸(Va1)被蛋氨酸(Met)替代，从而引起酶活性降低，即COMT 158val比COMT 158met等位基因表现更高活性。既往研究COMTVal158Met基因多态性与精神分裂症等精神疾病存在关联。Rothe 通过病例对照研究发现Val158Met基因多态性与PD存在关联，即PD患者携带更多的Val等位基因[21]。Annerbrink对211例瑞典的PD患者进行了研究，与452例正常对照相比，结果发现无论是男性还是女性PD患者均携带更多的Val等位基因[22]。在Karacetin的研究中发现COMTVal158Met基因多态性与PD存在关联[10]。而在Wray等研究中却未发现PD与COMT基因的易感性有关[23]。这也许与性别、种族等异质性有关，如在Zintzaras研究中未发现PD与COMT 472g/A多态性有关联，然而不同的性别和种族却存在不同的患病风险[24]。在Domschke的一项Meta分析中发现COMTVal158Met基因多态性与PD不存在关联，进一步分析发现COMTVal158Met基因多态性与高加索人的PD有关，而在亚洲人群的关联性较小；在性别方面，同样也发现在高加索人群中与性别无关，而在亚洲人群且仅限于女性PD与COMTVal158Met基因多态性有关[25]。

5 单胺氧化酶A(monoamine Oxidase A，MAOA)

MAOA主要参与5-HT、去甲肾上腺素、多巴胺的降解。编码MAOA的基因位于染色体Xp11.3。Maron通过对158例PD患者和215例健康对照组进行病例对照研究，结果未发现PD与MAOA有关联[11]。一项在欧洲人群中的荟萃分析发现高表达的MAOA-uVNTR等位基因增加女性PD的风险[26]。Tadic未发现T941 g多态性与PD有关[27]。

6 胆囊收缩素(cholecystokinin，CCK)

CCK是由小肠黏膜I细胞释放的一种肽类激素，研究发现CCK也存在于脑和周围神经之中，且在脑内含量最为丰富。既往研究发现CCK 系统在PD的发病机理中扮演着重要的角色，如CCK-4能诱发惊恐发作。Koefoed发现CCK基因的启动子区(-36C>T，rs1799923)变异和内含子1多态性(IVS1-7C>G，rs754635)对PD有保护效应[28]。CCK受体有CCKA和B受体两种类型，Miyasaka在日本的样本中发现CCK-AR(-81A/G，-128 g/T基因多态性可能与PD有关[29]。Ise的一项小样本病例对照研究发现CCK-ARPst基因多态性与PD无关[30]。

7 血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme，ACE)

ACE又称激肽酶Ⅱ或肽基-羧基肽酶，属血管内皮细胞膜结合酶，由肽的C端将氨基酸切为两段变换而来，可使肽链C端二肽残基水解。研究发现ACE可降低P物质，而P物质与焦虑相关的行为相关，因此许多学者对ACE与PD进行了关联分析。Gulec-Yllmaz对43例PD患者与41例健康受试进行病例对照研究，结果发现ACE基因有一个插入和缺失基因多态性I/D与PD的发病有关，在D组携带有更多的I等位基因，同时也发现了I/D多态性与呼吸系统类型的PD发生有关，即携带D等位基因增加呼吸系统类型的PD发生的风险，在相关分析中分析发现D等位基因与PD的严重程度有关[32]。Bandelow在德国样本中发现男性PD患者携带更多的ACE I等位基因[33]。而在一项土耳其的研究中，Bayoglu以123例PD为研究对象，另以169例年龄匹配的健康人群作为对照组，通过关联分析发现ACE I/D多态性与PD存在关联[34]。

8 其他

研究中还涉及到其他基因，如在Buttenschon的病例对照研究中，通过对去甲肾上腺素转运体基因21个单核苷酸进行了分析，发现去甲肾上腺素转运体基因为PD的候选基因[35]。Otowa等学者均未发现脑源性神经营养因子(rs6265、rs11030104和rs7103411)多态性与PD存在关联[36]。Hansson发现前促生长激素释放多肽原基因rs4684677多态性也许会增加PD的发生[37]。Annerbrink对215例PD患者进行了研究，与405例对照组相比，结果发现下丘脑分泌素1受体Ile408Val基因多态性在基因型及等位基因频率方面均未存在差异，而下丘脑分泌素2受体Val308Iso基因多态性的Iso等位基因频率多于对照组[38]。

9 总结

上述研究虽然为PD的遗传学提供了重要的线索，但研究结果不尽一致，甚至部分结果相互矛盾，这可能与样本量大小、研究设计的差异、候选基因的选择、性别、种族及人群遗传异质性等多方面原因有关，但我们认为更大的局限性在于绝大多数研究仍只停留在分析单一基因某一个或几个多态性位点与疾病关系的单一病因思路上，而忽略了多个微效基因与特定环境因素存在的复杂相互作用。近年来，大多数学者认为诸多精神疾病均是由遗传和环境因素共同作用的结果，因此，要明确基因对于PD的影响必需结合环境因素，通过这些环境因素与遗传易感基因相结合，对PD的发生、发展是促使还是起着保护作用？未来仍需要进一步的研究。

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The research progress of molecular genetics in panic disorder

ZOU Zhi-li，ZHOU Bo

R749.5

B

1672-6170(2015)04-0164-04

2014-10-22；

2015-01-05)