儿童供肾肾移植的现状及进展

朱 兰，陈 刚

(华中科技大学附属同济医院器官移植研究所，卫生部/教育部重点实验室，湖北 武汉 430030)

儿童供肾肾移植的现状及进展

朱 兰，陈 刚

(华中科技大学附属同济医院器官移植研究所，卫生部/教育部重点实验室，湖北 武汉 430030)

儿童供者已成为当前国内外扩大移植器官来源的一个重要组成部分。儿童供肾肾移植有别于常规肾移植，其移植手术难度高，术后早期面临供肾功能不足、高灌注损伤、移植肾动静脉血栓形成或出血、移植肾积水或尿漏的高风险。但在度过并发症高发期后，儿童供肾整块移植给成人具有良好的远期移植肾存活率，甚至接近活体肾移植效果。本文就儿童供肾肾移植的现状及进展作一综述，重点阐述儿童供成人整块肾移植效果、儿童供肾整块双肾移植及儿童供肾单肾移植的标准、以及儿童供肾移植受者的选择，以期为我国现阶段儿童中国公民逝世后器官捐赠(donation after citizen death，DCD)供肾肾移植的临床实践提供参考。

肾移植，儿童供者，整块移植

近年，我国器官移植的供者来源发生了深刻的变化，中国公民逝世后器官捐赠(donation after citizen death，下文简称中国DCD)已成为我国在亲属活体器官捐赠以外唯一合法的器官来源。据宪法规定，凡出生后具有我国国籍的个体都为公民，即18岁以下的儿童、甚至新生儿因各种不幸导致死亡后，都可能在父母的知情同意下完成器官捐赠。在器官来源供需矛盾日益突出的情况下，儿童器官供者已成为当前国内外移植器官来源的一个重要组成部分。儿童供肾肾移植具有其自身的特殊性，以下就其现状及主要进展作一综述。

1 儿童供成人整块肾移植效果

儿童整块(en bloc)双肾移植是指一对肾脏连同血管结构(带肾动脉开口的腹主动脉段和带肾静脉开口的下腔静脉段)作为一个单位，整块移植给受者。其手术难度较常规肾移植为高，且术后早期将面临供肾功能不足、高灌注损伤、移植肾动静脉血栓形成及出血、输尿管狭窄或尿漏的高风险。1972年，Meakins 报道了世界上第一例儿童供双肾整块移植给成人取得成功[1]。之后更多的病例和随访资料显示小儿供整块双肾移植在度过早期并发症高发期后，具有良好的移植肾存活率，与成人供肾移植效果相当，甚至接近于活体肾移植效果[2]。

Thomusch等总结了1989～2009年在德国弗莱堡大学医院施行的78例整块肾移植效果，其供者平均年龄为15月，其中35例供者小于1岁[3]。所有受者为成人，在术后接受肝素抗凝，未采用常规抗体诱导治疗，免疫抑制方案在1996年以前为环孢素+硫唑嘌呤+强的松，之后采用霉酚酸酯替代硫唑嘌呤。移植后并发症的发生率按从高到低依次为移植肾功能恢复延迟(DGF)(12.8%)、急性排斥反应(12.8%)、血栓形成(11.5%)、尿漏(10.3%)、肾周血肿或出血(5.1%)，其中1例受者因严重动脉吻合口出血而死亡。随访1～19年，该组整块肾移植与1∶1病例对照的成人尸肾移植相比(供者平均37.8岁)，1年移植物存活率稍低(83.1% vs 89.6%)，5年移植物存活率相当(76.0% vs 78.7%)，但10年移植物存活率则明显高于成人供肾组(73.9% vs 57.8%)。1年移植物存活率偏低的原因可能与1岁以内供肾从围手术期到术后半年的移植物丢失率高达34.2%有关。但该研究也提示了婴幼儿整块供肾具有成人尸肾不可比拟的远期移植效果。此外，该研究还发现，婴幼儿供肾在术后6月和1年的平均蛋白尿水平较成人供肾明显升高(940 mg/24 h vs 174 mg/24 h和921 mg/24 h vs 163 mg/24 h)，但移植后5年和10年的平均蛋白尿水平反而下降到256和267 mg/24 h，与成人供肾组的蛋白尿水平接近，提示高灌注损伤导致的早期蛋白尿在移植1年后可以大幅下降并保持稳定在较低水平。

另一项来自奥地利Graze大学随访长达10～22年的研究也显示了婴儿整块双肾移植一旦度过围手术危险期，将带来满意的远期效果[4]。其报道的13例供者平均年龄14月、体重8 kg，受者在移植时平均年龄44岁。除2例受者在术后1周分别因移植肾静脉血栓、出血性梗死导致移植肾切除和因尿漏继发感染性休克死亡外，其余11例移植肾均存活良好。移植后早期DGF发生3例，急性排斥反应仅1例(术后10天)，另有尿漏1例(自行好转)。移植后10、15、20年的平均肾小球滤过率(GFR)分别为62 ml/(min·1.73m2)、56 ml/(min·1.73m2)和61 ml/(min·1.73m2)，同时蛋白尿水平没有随着时间延长而显著增加。

Sharma等总结了1991～2010年在美国弗吉尼亚州里联邦大学移植中心施行的20例儿童整块肾移植效果，其供者平均年龄19.5月，平均体重11.4 kg[5]。受者平均体重近60 kg，均为初次肾移植(但23%受者术前PRA大于50%)，常规rATG诱导和抗凝治疗。术后DGF发生率5%，没有血管并发症，没有输尿管梗阻，仅1例采用供者膀胱瓣与受者膀胱吻合的受者在术后2周出现尿漏，重新进行双侧输尿管带支架分别与膀胱吻合后治愈。急性排斥反应发生率较低，为5%，均未经活检证实，激素冲击有效。整块肾移植的5年移植物存活率高达92%，明显高于同时期的成人尸肾5年存活率(70%)，甚至稍高于同期活体肾的5年存活率(88%)。提示在精细外科操作和选择相对低体重成人受者的条件下，可显著减少因技术问题导致的移植物丢失。

Dion等总结了自2000～2013年在加拿大西安大略大学移植中心施行的低龄儿童整块双肾移植给成人的21个病例[6]。供者的平均年龄不到2岁[(20.6±11.6)月]，其中7例在1岁以内。供者的平均体重为(12.4±3.7)kg，其中5例体重小于10 kg。受者多为老年，体重平均71 kg。所有病例中4例器官来源为心脏停跳后捐赠(donation after cardiac death，DCD)，术后发生DGF有2例，中位随访17月时的平均GFR为(81.6±5.5) ml/(min·1.73 m2)；另外17例为神经学判定死亡后捐赠(neurological determination of death，NDD)，术后DGF有5例，随访73月的平均GFR为(111.2±35.5)ml/(min·1.73 m2)。21例受者在术后均接受肝素抗凝，无1例出现血栓，但1例DCD受者在术后第1天彩超提示逆向血流，开腹探查后证实为肾周大小约25 ml的血肿压迫了静脉流出道。其余外科并发症仅2例：包括1例在术后1月拔除支架管时出现输尿管损伤，导致二次手术进行输尿管再植术；还有1例在术后第1天因尿漏而行输尿管-膀胱重新吻合术。值得注意的是，这组病例中没有1例出现急性排斥反应，可能与全部受者均采用rATG免疫诱导和排除了高敏病人有关，口服免疫抑制维持方案包括他克莫司、麦考酚钠肠溶片和强的松。在随访时间超过6年的NDD组，17例受者中出现慢性移植肾功能衰竭2例：1例原因为慢性排斥反应(术后9月)，1例原因为IgM肾病复发(术后35月)。NDD组另有移植肾带功死亡受者2例：包括1例81岁女性受者在术后34月因肺动脉高压和心力衰竭死亡；1例82岁男性受者在术后近9年时不明原因死亡。该单中心的样本量虽然较小，但提示我们来自2岁左右低龄儿童的整块双肾移植给成人虽然DGF发生率偏高(29%～50%)，但急性排斥反应、血栓和尿漏的发生率都较以往报道大幅降低，且移植5年后受者的GFR仍超过110 ml/(min·1.73 m2)，验证了良好的远期效果。

英国St James`大学医院目前是全英开展2岁以下低龄儿童供肾给成人移植例数和经验最丰富的中心。他们认为，虽然婴儿供肾给成人面临着供肾单位不足、肾脏发育不良、高灌注损伤和血栓形成的高风险，但在极其细致的管理和选择合适受者的情况下，这些供肾在移植后可以发挥良好的功能。比如他们在2014年实施了1例出生仅7周，体重5 kg的小儿供双肾移植给1名22岁女性取得成功[7]，术后没有出现任何并发症，随访1月、6月和1年时的血肌酐分别为90 μmol/L、64 μmol/L和55 μmol/L，对应时间点的eGFR分别为69 ml/(min·1.73 m2)、120 ml/(min·1.73 m2)和112 ml/(min·1.73 m2)。

笔者所在单位去年成功实施了一例中国DCD新生儿供双肾整块移植，供者为出生仅2天、体重仅1.8 kg的双胞胎早产儿(胎龄仅33周)，死亡原因为先天性短肠综合征、肠瘘、呼吸功能衰竭。受者为13岁男性尿毒症患者(体重32 kg，原发病为过敏性紫癜)。术中将供者的双肾整块同时移植到受者。术后第一天B超发现两个移植肾中的一个血供不佳，遂行手术切除，另一移植肾存活良好，能正常发挥功能并快速长大，从移植时的3.8 cm×1.8 cm增长到现在的8.6 cm×5.7 cm(接近成人大小)。目前随访1年，移植肾功能正常(血肌酐70 μmol/L左右)。该病例提示，如果早期并发症得以避免，似乎婴儿DCD供者的年龄可以没有限制。

2 儿童供肾整块双肾移植及儿童供肾单肾移植的标准

在等待肾移植人数远远超过器官捐赠数量的现实矛盾下，如果能把儿童整块供肾分开移植给2个成人并维持其正常的血肌酐水平，将既能有效增加器官利用率，又能减轻等待名单的压力。但究竟多大儿童的肾脏可以单肾移植，分别满足2个成人受者的生理需要，目前还没有统一标准。早期国外经验认为儿童供肾单肾移植的外科并发症、DGF、排斥反应和高灌注损伤的发生率均比整块双肾移植的发生率高[8]，总体移植物存活率也较整块移植的移植物存活率低[9，10]。根据美国OPTN系统的大型随访数据显示：以供者5岁和体重21 kg作为衡量单肾移植与整块双肾移植效果的标准，结果5岁以下单肾的1年、5年移植物存活率明显低于双肾移植，且21 kg以下单肾的移植物丢失风险较双肾移植的移植物丢失风险高出约63%～78%[11～13]。

但随后美国Tulane大学医院在2009年报道一组3岁左右儿童供者单肾移植(40例)可以与5岁以上儿童单肾移植获得相似效果[14]。其供者年龄9月到5岁[(2.7±1.3)岁]，体重8～20 kg[(13.4±3.1)kg]、供肾长径5～8 cm[(6.4±0.7)cm]，成人受者的平均年龄[(44±16.5)岁]、平均体重高达(76.6±18)kg。DGF的发生率为25%。移植外科并发症(尿漏、血栓等)的发生率为15%，但只有2例因血栓形成直接导致移植肾失功。病理证实的急排发生率为25%，主要发生在术后1年内，推测其原因可能与DGF和高灌注损伤期间引起炎性因子增多，继而供肾内HLA抗原表达上调有关。蛋白尿发生率43%。总体移植肾1年和5年存活率分别为80%和74%，与另一组5～10岁供单肾移植(39例)给成人受者的移植肾存活率相当。

Sureshkumar等进一步对美国OPTN数据库中1987～2007年所有儿童供肾移植的存活率与同属边缘器官的60岁以上老年供肾的移植存活率进行比较，结果显示只要供者体重超过10 kg，进行单肾移植后的移植肾失功风险即持续低于老年供肾移植，而如果小儿体重不到10 kg，进行双肾整块移植给1个成人则更加安全可靠[15]。

Uemura等报道了美国宾州Milton S.Hershey医学中心以供肾长径≥6 cm为标准施行的7例单肾移植，其供者平均15 kg，年龄2～4岁；受者36～67岁，体重63～79 kg[16]。术后1、3、6、12月的受者eGFR逐渐提高，从平均41ml/(min·1.73m2)上升到66 ml/(min·1.73m2)，同时肾穿显示肾小球的大小也从平均122 μm增加到169 μm。随访1～4年，除1例受者在术后8月死于心梗外，其余受者和移植肾存活良好，无动脉吻合口狭窄出现。

综上，目前国外常用的小儿单肾移植“三选一”标准包括：单肾长径大于6 cm、体重大于10～15 kg、供者大于2～3岁。在我国因受者的体格和体重较西方人不同，小儿移植肾的代谢负担相对较轻，所以实施单肾移植的标准还可相对放宽，比如1～2岁供者的单肾移植在笔者所在单位已成功施行超过10例，移植肾功能均恢复正常。

3 儿童供肾移植受者的选择

因儿童供肾移植给成人极具特殊性，其在受者筛选上也应遵循一定标准以尽量保证移植效果。目前国外认为接受整块双肾移植的受者高危因素包括：①糖尿病、冠心病史、高凝状态、尿路异常和相关手术史、服用2种以上降压药；②PRA大于15%、再次移植、红斑狼疮、儿童受者；③既往依从性差、小于25岁受者[10]。接受小儿单肾移植的受者标准包括体重不超过70 kg、年龄大于50岁、服用2种以下降压药可以控制血压正常等[5]。

与成人受者相比，儿童尿毒症受者接受小儿整块肾移植虽然也有较高的围手术期风险，但远期效果优于接受成人供肾移植，因为小儿供肾在儿童受者体内会随其生长而逐步长大，而成人供肾在儿童受者体内处于低需求、低灌注环境而GFR下降，在儿童长大后移植肾也会因代偿能力有限而难以保证良好的肾功能[17]。因此，国外推荐儿童供肾应优先提供给儿童受者[18]，只是应注意儿童受者年龄不宜太小(不小于6岁)[19]，体重不宜太轻(15～30 kg)。我国第二军医大学附属长征医院最近报道了4例儿童(4.6～11.6岁)接受5 kg以下小婴儿供肾移植病例[20]。其供者仅出生33～56天，体重2.5～5 kg。4例受者中并发DGF 1例，尿漏1例，抗凝相关性出血1例，血栓导致移植物丢失1例，但没有早期急排。随访2～14月，移植物存活的3例受者平均eGFR为58 ml/(min·1.73m2)，显示了良好的移植效果。

4 机遇和展望

即使是在器官捐赠已较成熟的美国、加拿大和英国等发达国家，婴儿死亡后器官捐赠仍属于长久以来被忽略的部分。基于对新生儿脑死亡很难做出准确判定的顾虑，目前在英国出生2月以内的婴儿很少进行器官捐赠，即使可能，也只能采用心脏停跳的捐赠标准。不过他们对这一传统标准也在进行思考和校正。Charles等在2013年调查了84例从出生到2月间死亡的婴儿病例发现，其中54%可能作为潜在的供者，包括40%的婴儿可能作为DCD供者和13%可能作为NDD供者[21]。美国1项研究调查了105家儿童医院，发现其中72%的中心已建立了儿童DCD捐赠流程，另外19%的儿童医院正在建立相关政策，提示儿童供肾数量具有较大的潜力[22]。中国DCD事业正处于起步和发展阶段，许多国人因受传统思想的禁锢多拒绝家属死亡后器官捐赠，但年轻的父母相对更易于接受脑死亡概念和心(脑)死亡后器官赠予。这预示着在不久的将来，我国婴儿和儿童供肾移植有望成为重要的供者来源。

儿童供肾和60岁以上老年供肾同属边缘器官，但老年供肾移植受者的血肌酐在术后往往逐年缓慢上升，而儿童供肾移植受者的血肌酐在术后往往缓慢下降，下降的趋势能持续1～3年，说明儿童供肾具有强大的生长和代偿能力。因此，尽管儿童供肾移植给成人面临着诸多困难，但若能安全渡过术后1月的危险期，后期移植肾功能的增强将为儿童供肾移植受者带来良好的收益。

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Current status and progress in renal transplantation using pediatric donors

ZHU Lan，CHEN Gang

(Institute of Organ Transplantation，Key Laboratory of Education Ministry for Organ Transplantation，Tongji Hospital，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan 430030，China)

CHENGang

Nowadays，kidney transplantation from pediatric donors into adult recipients has been shown to be an important strategy to increase the donor pool.Unlike conventional kidney transplantation，the use of pediatric donor kidneys requires the meticulous surgical skills and faces some immediately postoperative problems，such as insufficient nephron mass，damage due to hyperfiltration，vascular complications (thrombosis or hemorrhage)，and hydronephrosis or urine leakage.However，if these early complications can be avoided，the pediatric renal allografts will work well with favorable long-term function，and even close to the living donor renal transplantation.Here，we reviewed the current status and progress in renal transplantation using pediatric donors，and focused on the outcome of en bloc kidney transplantation from pediatric donors into adult recipients，and the criteria of splitting the pediatric en bloc kidneys into 2 single kidneys for 2 recipients，as well as the selection of appropriate recipients.

Renal transplantation，Pediatric donor，En bloc transplant

卫生行业科研专项基金资助项目(编号：201302009)

陈刚，男，博士，教授，主任医师。中国免疫学会移植免疫分会副主任委员，中华医学会器官移植学分会委员及移植基础学组委员，中国研究型医院学会移植医学专业委员会常委，中国医师协会器官移植医师分会肾移植专业委员会委员。主要研究方向：临床肾移植和基础移植免疫。

R617

A

1672-6170(2015)04-0001-04

2015-04-28；

2015-05-20)