不同亚型乳腺癌新辅助化疗的选择

倪 军(综述)，金 梅(审校)(.南昌大学附属赣州医院、赣州市人民医院普外二科，江西 赣州 34000；.南昌大学第二附属医院乳腺外科,南昌 330006)

不同亚型乳腺癌新辅助化疗的选择

倪 军1(综述)，金 梅2(审校)
(1.南昌大学附属赣州医院、赣州市人民医院普外二科，江西 赣州 341000；2.南昌大学第二附属医院乳腺外科,南昌 330006)

乳腺癌； 新辅助化疗； 腔面型； Her-2过表达型； 三阴性

新辅助化疗开始于20世纪80年代，是指在手术治疗或放疗之前进行的全身性、系统性的细胞毒性药物治疗。其具有降低肿瘤分期、提高保乳率、预测药物敏感度、消灭微小病灶等特点，故在乳腺癌治疗模式中愈加受到重视。2000年美国斯坦福大学的Perou等[1]最先报道了乳腺癌的分子分型，并从分子生物学的层面了解乳腺癌的不同特性，能选择更有效的新辅助化疗及评判预后，已成为目前的研究热点。本文对三种不同分子亚型乳腺癌的生物学特性及相关预测指标，以及新辅助化疗的选择与进展分别进行综述。

1 腔面型乳腺癌(luminal subtype breast cancer)

腔面型乳腺癌是最常见的乳腺癌类型，约占全部乳腺癌的60%左右。根据Her-2表达状况及肿瘤增殖指数分为Luminal A型、B型两种。ER+和(或)PR+、Her-2阴性并肿瘤增殖指数低表达为Luminal A型。Luminal A型是一类恶性程度相对较低的乳腺癌，组织学级别及增殖指数低，复发风险也相对较低。对于ER阳性的患者，新辅助化疗的pCR率介于6%～12%，显著低于ER阴性患者。在对乳腺癌患者总体获益较高的联合紫杉醇方案研究中发现，Luminal A亚型的乳腺癌患者无法从联合紫杉醇的化疗方案中额外获益[2]。EBCTCG研究的分层分析研究[3]显示，ER阳性患者并不能从蒽环类药物中获益。BCIRG001、CALGB9344、GECAM、TACT 4组实验分析显示：对ER阳性分型Luminal A型早期乳腺癌患者不能从含紫杉类药物的方案中获益，而主要从内分泌治疗中获益。对于绝经后Luminal型乳腺癌患者，接受3个月第3代芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors，AI)治疗与接受4个疗程的多柔比星(阿霉素)联合紫杉醇化疗具有相似的总反应率、病理完全缓解率(pCR率)及保乳手术率。所以目前针对低风险的Luminal A型(绝经后、ER、PR高表达)可考虑术前新辅助内分泌治疗为佳，以免过度治疗。于绝经后ER阳性乳腺癌首先推荐选择第3代AI作为新辅助内分泌治疗方案。一般维持4～8个月以期获得最大效益[4]。2011年的St.Gallen 国际乳腺癌治疗专家共识[5](简称“共识”)对腔面A型乳腺癌使用内分泌治疗，可不加细胞毒化疗。但“共识”也指出，需结合淋巴结状态和其他危险因素制定治疗策略。

Luminal B型分为2种类型：1)ER、PR、Her-2“三阳型”乳腺癌；2)Luminal A型条件下ki-67 高增殖指数。2009年Cheang 等[6]研究，以14%作为ki-67增殖指数的临界值来区分，并于2011年的“共识”[5]被采用。Luminal B型乳腺癌往往伴有Her-2过表达、肿瘤增值指数高等不良预后因素，内分泌治疗效果不如Luminal A型。但也提示其新辅助化疗存在着更大获益可能。对于“三阳性”Luminal B患者，“共识”推荐联合细胞毒化疗、内分泌治疗和抗Her-2的靶向治疗。对ER低表达、ki67高表达、高组织学分级及21-基因复发评分数≥31的患者(高复发风险)[7]可选择含葸环类和紫杉类药物的新辅助化疗方案，治疗过程中密切观察肿瘤的反应性，必要时及时调整治疗方案。目前尚无最优化方案。Ghayad等[8]研究还发现，Luminal型乳腺癌易伴有PI3K-AKT-mTOR信号传导通路组成基因PIK3CA基因突变，该信号通路中mTOR基因活化与该型乳腺癌(主要是Luminal B型)对内分泌治疗效果不佳和出现耐药相关。联合使用抗mTOR药物可能增加内分泌治疗的疗效。Baselga等[9]对绝经后雌激素受体阳性患者的新辅助治疗进行研究，比较来曲唑联合依维莫司和单用来曲唑治疗，来曲唑/依维莫司表现出更佳的抗增殖作用，且可改善临床有效率，现已被美国FDA批准临床应用。

2 Her-2过表达型乳腺癌(Her-2-overexpressing breast cancer)

Her-2过表达型乳腺癌占乳腺癌的10%～20%，是一种恶性程度较高的乳腺癌，容易发生淋巴结转移，复发转移率高，预后较差。在组织学分级上Her-2过表达型多为3级，Her-2也是公认的预后预测因子。有研究[10]显示Her-2过表达与乳腺癌无病生存期和总生存期短相关。Her-2过表达提示对内分泌治疗尤其是他莫昔芬反应性差，对CMF方案存在化疗耐药性。“共识”[5]对Her-2过表达型乳腺癌推荐曲妥珠单抗和细胞毒化疗[6]。

NCCN指南对于Her-2阳性乳腺癌患者联合新辅助化疗推荐选择含蒽环类方案。其机制与Her-2过表达者多伴有拓扑异构酶Ⅱa基因扩增有关。蒽环类药物可稳定拓扑异构酶Ⅱ与DNA形成易裂复合物，阻止拓扑异构酶Ⅱ的DNA断裂-再连接反应，导致双链断裂，从而抑制细胞增殖。Her-2过表达而拓扑异构酶Ⅱa基因不扩增的患者并未获得同样的益处，可以考虑以非蒽环类为基础方案以减少心脏事件发生，当存在心脏风险因素的情况下需要慎用蒽环类药物。作为临床上应用极为广泛的紫杉醇，虽然Her-2过表达能否预测肿瘤细胞对紫杉类药物的反应目前尚无定论[11]。但有临床试验[12]证明，紫杉联合蒽环、紫杉联合赫赛汀在Her-2过表达乳腺癌中得到很好的临床疗效。可见紫杉类药物仍然是该型辅助治疗的主要选择用药。

曲妥珠单抗是第一个用于乳腺癌抗Her-2靶向治疗的药物，在乳腺癌治疗中具有里程碑式的意义。曲妥珠单抗作为辅助治疗在所有研究中都显示了巨大的临床益处。2个三期临床试验[13](MD Anderson和NOAH试验)显示：在新辅助化疗的基础上，联合曲妥珠单抗，可显著提高pCR率。在应用赫赛汀1～3年后的随访中发现复发风险降低39%～52%(差异有统计学意义)。ACOSOG Z1041研究[14]比较2组Her-2阳性可手术乳腺癌，分别给予FEC序贯紫杉醇+曲妥珠单抗和紫杉醇+曲妥珠单抗序贯FEC+曲妥珠单抗，结果显示曲妥珠单抗的给药时机对肿瘤的pCR无明显影响，同步给予蒽环类和曲妥珠单抗不能改善pCR率，而且赫赛汀与蒽环及紫衫类连用时可能增加充血性心力衰竭发生的风险。所以并不主张在新辅助化疗中同时性联合蒽环类和赫赛汀。此外，临床试验[15]还显示曲妥珠单抗与阿霉素、紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、铂类均有协同作用，体现了靶向治疗在多种新辅助方案中的良好协作性。

是否应用赫赛汀治疗的直接指标是Her-2的表达状况。目前Her-2的检测方法主要有INC法(免疫组化法)和FISH法(荧光原位杂交法)。张剑等[16]研究显示：在Her-2的 INC 3+病例中FISH阳性率为83.5%， INC1+和阴性的病例中FISH荧光原位杂交(FISH)法检的阳性检出率仍有9.3%。临床中应注意到免疫组织化学法存在假阳性和假阴性的可能性。对有适应证的患者都应加做FISH检测。此外，表皮生长因子受体(EGFR)和Her-2的靶向药物拉帕替尼、T-DM1 抗体偶联药物、血管生成抑制剂贝伐单抗、ADP-核糖聚合酶-1(PARP-1抑制剂)等也在Her-2过表达性乳腺癌的临床试验中取得了一定疗效，有望成为该型乳腺癌新辅助治疗的新靶点。

为了使Her-2 过表达型乳腺癌达到最大的pCR，新辅助治疗宜选择化疗联合曲妥珠单克隆抗体(±拉帕替尼或帕妥珠单克隆抗体)[17]。以帕妥珠单抗、曲妥珠单抗双靶向联合化疗也被认为是目前Her-2阳性乳腺癌新辅助治疗的最佳方案[18]。美国食品药品管理局(FDA)已将帕妥珠单抗作为Her-2阳性乳腺癌新辅助治疗的推荐用药。

3 三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)

TNBC是指缺乏ER、PR、Her-2表达的乳腺癌，占15%左右。但其发病年龄轻、侵袭性强、复发早、内脏转移和脑转移远处概率较高、进展快、治疗方法有限(对内分泌及现有靶向治疗无效)、预后差、生存期短，已成为乳腺癌研究的热点和难点。Lehmann等[19]通过基因表达谱数据分析将TNBC进一步分为6种亚型，包括2种基底样亚型(BL1和BL2)、免疫调节亚型(IM)、间充质亚型(M)、间充质干细胞亚型(MSL)及管腔雄激素受体亚型(LAR)。基底样型乳腺癌为TNBC的主要组成，占70%～80%。临床定义为ER、PR、Her-2均阴性，且CK5/6或EGFR阳性。由于三阴性乳腺癌生物学行为较恶劣且化疗敏感，普遍认为化疗在TNBC治疗中的基石地位不可动摇，而且应尽可能地采取剂量密集性强有力的化疗方案。本型化疗方案中应包含蒽环类和紫衫类也已达成一定“共识”。

蒽环类-紫杉类的联合或序贯方案是目前最常用的新辅助化疗方案，pCR 率明显高于非TNBC，而达到pCR的TNBC 3年总生存率与非TNBC基本一致。提示TNBC的PCR更具有临床价值。体外研究[20]发现：携有BRCA-1 突变的乳腺癌对铂类药物的敏感性是非BRCA-1 突变乳腺癌的2～3倍。一项小样本临床研究[21]对Ⅰ—Ⅲ期BRCA相关乳腺癌患者进行了顺铂单药的新辅助化疗，有72%的患者达到病理完全缓解。其原因为TNBC常伴有BRCA-1基因突变，该基因与DNA双链断裂修复有关，而铂类药物可以与双链DNA交联，导致双链DNA断裂，阻碍DNA复制、转录并导致细胞死亡。显示铂类在BRCA-1相关性乳腺癌中的良好的应用前景。至于能否代替蒽环+紫杉方案的位置有待更多的样本数及更高水平的临床研究来验证。另外一份Chae等[22]研究还发现可以根据p53的表达状态来决定是否用蒽环类药物进行新辅助化疗。p53阳性的TNBC对蒽环类为基础的化疗预后欠佳，而p53阴性的TNBC患者对蒽环类效果较好，其机制有待进一步研究。虽然TNBC缺乏ER、PR和Her-2治疗靶点，但此型常伴有VEGF(人类血管内皮生长因子)或EGFR的高表达。EGFR、PARP等靶点的靶向药物联合新辅助化疗，在临床试验中能提高客观有效率和延长无疾病进展期，但目前证据并不支持推荐在新辅助治疗中使用这些药物。

总之，乳腺癌分子亚型的出现，为探讨肿瘤异质性奠定了理论基础。同时也为患者的预后评估及个体化治疗方案的选择提供了重要依据。激素受体阳性、绝经前患者可选择他莫昔芬治疗，绝经后患者首先考虑第3代芳香化酶抑制剂AI治疗；对Her-2过表达的乳腺癌患者，曲妥珠单抗靶向治疗是重要的治疗手段，而对于TNBC，铂类有良好的应用前景，但能否替代蒽环、紫衫化疗有待进一步研究，目前尚无最优化方案。对于没有实现pCR的患者，尤其是新辅助化疗后残余肿瘤仍出现高增殖的患者，预后仍不容乐观。FDA也将乳腺癌患者的pCR率作为加速药物加速审批规定的一个潜在终点指标。如何提高各种亚型乳腺癌新辅助化疗的pCR率，有必要在临床研究中寻找新的治疗靶点和更细化的分子分型来指导术前新辅助化疗。随着分子生物学的研究发展，将为乳腺癌的治疗提供越来越多高效、安全的“新靶点”。最终实现真正的个体化治疗使患者获益。

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(责任编辑：罗芳)

2014-10-27

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1009-8194(2015)04-0101-03

10.13764/j.cnki.lcsy.2015.04.042