肝癌肿瘤标志物的应用研究现状

赵惠柳　朱　波　综述，欧超　审　校

（广西医科大学附属肿瘤医院检验科，广西南宁530021）

·述评·

肝癌肿瘤标志物的应用研究现状

赵惠柳朱波综述，欧超审校

（广西医科大学附属肿瘤医院检验科，广西南宁530021）

肝癌是世界上恶性程度最高的肿瘤之一，早期诊断对病人预后有重要意义。甲胎蛋白是目前应用最广泛的肝癌血清肿瘤标志物，但其敏感性、特异性并不能满足临床需要，近年来随着生物技术的进步，新的血清肝癌标志物如高尔基体蛋白73（GP73）、甲胎蛋白异质体（AFP-L3）、异常凝血酶原（DCP）、磷脂酰基醇蛋白聚糖-3（GPC-3）等不断涌现，它们与传统的肝癌标志物AFP等进行联检，在临床应用中发挥了巨大作用。

肝癌；肿瘤标志物；诊断

肝癌有原发性肝癌和转移性肝癌，国内肝癌一般指原发性肝癌，即来源于肝细胞或胆管上皮的恶性肿瘤，在我国属于高发病，一般男性多于女性，其病理类型主要有三种，肝细胞癌、胆管细胞癌与混合型肝癌，临床以肝细胞型肝癌为主，约占原发性肝癌80%。而国外文献肝癌一般明确地指肝细胞型肝癌。国内肝癌临床由于诊断支持不充分的历史原因一直喜用原发性肝癌的传统性诊断名称，本文简称的肝癌沿袭传统习惯。原发性肝癌恶性程度很高，在恶性肿瘤死亡顺位中长期占第2顺位，大部分的原发性肝癌患者就诊时已进入中晚期，因此早期诊断显得极为重要。血清肿瘤标志物因为检测标本来源简便、有效，一直是肿瘤标志物筛选的发展方向。甲胎蛋白（α-fetoprotein，αFP或AFP）是目前公认诊断原发性肝癌最敏感和特异的血清肿瘤标志物，但其诊断效能仍然不能满足临床需求，故学者们也一直在努力寻找新的肿瘤标志物。理想的肿瘤标记物需要具备高度敏感性和特异性，能早期测出所有肿瘤患者，能鉴别恶性和良性，最好有器官特异性、能与临床分期相关、可反映体内肿瘤的动态变化，监测疗效、复发和转移，具备检测简便性等特点。近年来，随着基因组学、蛋白质组学、代谢组学等方法学以及表面增强激光解吸电离飞行时间质谱、基质辅助激光解析电离飞行时间质谱等新技术的应用，大大促进了新的肿瘤标志物的面世速度，各种有希望的肿瘤标志物不断被挖掘，如甲胎蛋白异质体L3（AFP variants-L3，AFP-L3）、异常凝血酶原（des-γ-carboxy prothrombin，DCP）、高尔基体蛋白73（Golgiprotein 73，GP73）、磷脂酰基醇蛋白聚糖-3（Glypican-3，GPC-3）、转化生长因子β1（transforming growth factor-β1，TGFβ1）。这些新的血清标志物，与AFP、AFU、GGT、ALD进行多肿瘤标志物联合诊断和动态观察，有希望改善肝癌的早期诊断和预后。下面就目前较常应用的除AFP以外的其它肝癌血清肿瘤标志物作一综述。

1　胚胎性抗原肝癌标志物

1.1甲胎蛋白异质体L3（AFP-L3）1970年，Purves首先观察到AFP有不同的迁移率，现在人们将氨基酸序列相同、而糖链或蛋白质等电点不同的AFP称为AFP异质体。根据AFP与小扁豆凝集素（1ens culinaris agglutinin，LCA）亲和力的差别，可将AFP分为LCA非结合型AFP（AFP-L1、AFP-L2）和LCA结合型（AFP-L3）。AFP-L1是慢性肝炎和肝硬化患者血清中AFP的主要组成部分；AFP-L2来自孕妇；而AFP-L3与原发性肝癌密切相关，是重要的肝癌诊断因子，是新一代的肿瘤标志物，美国食品和药物管理局于2005年批准AFP-L3检测应用于肝细胞癌的预警，并把AFP-L3诊断肝癌的阳性界值定位10%（AFP-L3用比率方式表示即AFPL3/AFP乘以100℅）。国内外研究发现AFP-L3在预警肝癌发生、良恶性鉴别诊断、疗效评估和预后监测等方面均具有较高的特异性与敏感性。Bae［1］的研究证实AFP-L3升高的患者肝细胞癌发生率显著高于AFP升高的患者，表明AFP-L3在预警肝癌、良恶性鉴别的方面有较高临床价值。Leerapun等［2］的研究表明AFP-L3对AFP阴性的肝癌或小肝癌的早期诊断意义重大。Ka［3］研究表明，AFPL3可用于肝癌预后监测，是患者治疗和预后独立的特异性标志物，AFP-L3阳性表明预后不良，患者的平均生存期显著低于阴性者，不管术前AFP异质体如何，术后AFP-L3阳性者复发转移率高、临床预后差。近年国内曹立［4］研究则提示AFP-L3对高危人群的预警具有重要的临床价值，何兰香［5］研究提示AFP-L3对良恶性肝病的鉴别诊断中具有重要的临床价值，均与国外报告相近。

1.2磷脂酰基醇蛋白聚糖-3（Glypican-3，GPC-3）GPC-3是磷脂酰肌醇蛋白聚糖家族中的一员，是一种细胞膜表面的硫酸乙酰肝素糖蛋白，通过糖基磷脂肽肌锚蛋白连接到细胞膜上，可结合肝素结合型蛋白如生长因子，调控着细胞生长、繁殖、分化、黏附和迁移等行为，还可能涉及到抑制或调节大部分中胚层组织和器官的生长。GPC-3在中胚层来源的组织中高表达，而在成熟的组织低表达或不表达，被认为是一种新的肝细胞癌的癌胚抗原［6］。1997年Hsu等首次报道191例HCC中，74.8%可检测到GPC3mRNA表达，而在正常肝和肝炎组织中只有3.2%检测到GPC3 mRNA。随后大量的研究证实GPC3蛋白在肝癌组织中高表达，而在非癌组织中没有表达或表达量极低，说明GPC3和肝癌有特定的关系，GPC3可作为肝癌早期的敏感标记物。Tangkijvanich等［7］研究表明GPC-3对小肝癌的检测率为56.3%，高于AFP的31.3%，和AFP联检可将小肝癌的诊断敏感性提高至75%。Shirakawa等［8］研究发现GPC-3是原发性肝癌的独立预后因素。国内晏文强［9］的研究亦证实GPC-3对肝癌具有早期诊断价值。Tremosini等［10］的研究认为GPC-3可作为肝癌免疫导向治疗的新的靶分子应用于肝癌的免疫靶向治疗。

2　酶类肝癌标志物

2.1异常凝血酶原或脱-γ-梭基凝血酶原（des-γcarboxy prothrombin，DCP）凝血酶原是在肝脏中合成的血液凝血因子，也是凝血酶的前体物，在凝血酶原前体的谷氨酸区有10个谷氨酸残基，当有足够的维生素K存在时，这些谷氨酸残基将全部转化成γ-梭基谷氨酸而成为正常凝血酶原；当维生素K不足或存在维生素K拮抗剂时，这些谷氨酸未被全部梭化而称为脱-γ-梭基凝血酶原（Desγ-carboxy-prothrombin，DCP），即异常凝血酶原，也被称为VK缺乏或VK拮抗剂1诱发的蛋白质（Protein induced By vitaminK absence or antagonist-II，PIVKA-II）。DCP由于γ-梭基谷氨酸中的梭基未经梭基化，因而不能结合钙离子和磷脂，失去凝血酶活性。1984年Liebman等［11］首次报道肝癌患者血清中DCP水平显著升高，认为在排除维生素K缺乏的情况下，异常凝血酶原可作为肝癌的标志物。国内朱宇［12］报道：早期肝癌组DCP水平显著高于健康组和慢性肝炎组，低于中晚期肝癌组，血清DCP检测肝癌能力显著优于AFP，联合二者检测，可显著增加肝癌诊断的灵敏度，与Lok［13］的研究结果一致。Ertle等［14］研究结果也发现DCP比AFP有更高的敏感性与特异性，与肝癌细胞血管侵袭、肿瘤组织大小有密切关系，与血清AFP水平无明显关联。Kim研究［15］发现与乙肝感染有关的HCC患者中，血清DCP水平较高的患者，肿瘤侵袭的特征更明显、患者平均生存时间缩短，提示肿瘤进展及预后不良。目前日本、韩国已经把DCP联合AFP检测作为高危人群的肝癌筛查指标［16］。

2.2α-L-岩藻糖苷酶（α-L-fucosidase，AFU）AFU是一种溶酶体酸性水解酶，广泛存在于人体各种组织细胞溶酶体和体液中，肝、肾组织含量较高，其主要生理功能是参与含岩藻糖基的各种糖脂、糖蛋白、粘多糖等大分子物质的分解代谢。AFU的化学本质是一种糖蛋白，早期测定本酶主要用于遗传性AFU缺乏症的诊断，并借以与其它遗传性粘多糖贮积病的鉴别。上个世纪80年代，法国学者Deugnier研究发现，原发性肝癌患者血清AFU显著升高。Sibrara［17］对AFU的研究表明，AFU与肿瘤的大小无相关性，瘤体＜5cm的早期肝癌AFU值升高明显，比AFP灵敏，因此AFU有助于早期小肝癌的诊断。我们自己的研究表明血清AFU值测定对PHC诊断、疗效观察、预后判断有重要意义［18，19］。杨继明研究［20］表明AFU是诊断原发性肝癌的特异的肿瘤标志物，特异度高，准确度也高，与AFP联合检测可提高诊断效能。AFU在2001年9月广州召开的第八届全国肝癌学术会议上亦正式通过了成为原发性肝癌临床诊断标准的肝癌标记物之一。

2.3醛缩酶（1，6-二磷酸果糖醛缩酶（Fructose-1，6-bisphate Aldolase，FDP-A LD）1，6-二磷酸果糖醛缩酶简称醛缩酶（ALD），是糖酵解的重要酶系之一。ALD有三种同工酶，ALD-A（肌型）、ALD-B（肝型）、ALD-C（脑型），胚胎期肝脏中以ALD-A为主，出生前ALD-A开始被ALD-B所取代，至成年时ALD-B已是人肝中唯一的ALD同工酶，肝细胞癌变时，静止型ALD-A和ALD-C基因重新表达，导致患者血清重新出现胚胎期的ALD-A和ALDC，目前认为AFP和ALD-A联合测定，可提高肝癌诊断阳性率，ALD-A对AFP阴性肝癌的尤其有诊断价值［21］。此外，ALD主要应用于肝癌局部常规治疗方法如经皮肝动脉栓塞术、超声引导下经皮肝穿无水酒精注射术、射频消融术等非手术治疗的疗效观察［22-24］。

2.4血清γ-谷氨酰氨基转移酶（L-γ-glutamyltransferase，GGT）GGT也称γ-谷氨酰转肽酶，是含有巯基的线粒体酶，虽然GGT广泛存在人体的各组织，但血清中的GGT主要来自肝胆组织，肝组织中GGT以可溶性和膜结合两种形式存在。人体血清GGT分I、Ⅱ、Ⅲ三种主要同工酶，急慢性肝炎、肝硬化等以I型为主，原发性肝癌则以Ⅱ型为主。现有临床资料表明GGT是诊断肝癌的敏感指标之一，对原发性肝癌的早期诊断有一定的意义；GGT升高幅度与癌组织大小及范围有关，当肿瘤切除后，GGT可降至正常，复发时又升高，故动态观察可监测疗效、判断预后［26］。高春的研究显示GGT取界值为60U/L时，其在472例患者中诊断肝癌的敏感性为74%，特异性为70.2%，正确指数为0.443；同时，AFP取界值为20ng/ml时，诊断肝癌敏感性为71.8%，特异性为77.6%，正确指数为0.494；GGT水平和A FP的存在有明显的相关性。

3　蛋白质类肝癌标志物

3.1高尔基体蛋白73（Golgi protein 73，GP73）GP73是美国学者Kladney在2000年研究成人急性巨细胞性肝炎病原学时新发现的一种定位在高尔基体上的跨膜糖蛋白，又称II型高尔基体膜蛋白（Golgi phosphoprotein 2，Golph2）。正常的肝细胞并不表达或极低表达GP73。2005年Block［27］与Marrero［28］两个研究小组同时发现肝细胞癌伴随GP73水平显著增高。Marrero［28］的研究指出GP73可能是肝癌早期诊断的标志物，其敏感性优于AFP。Mao Y等［29］进行的大样本研究提示了GP73在监测HBV发展到肝硬化、最终又发展为肝癌的整个疾病进程中是具有重要意义的。近年来国内把GP73作为肝癌标志物的研究报道也逐渐增多，付超［30］对原发性肝癌和转移性肝癌的研究发现GP73诊断肝癌的敏感性优于AFP，其在AFP阴性的患者中分别有63.9%和67.6%的阳性率，二者联合检测可使原发性肝癌和肝转移性癌的敏感性分别提高到82.5%和63.9%。郭玮［31］的研究结果提示AFP、AFP-L3和GP73三项联合检测能够提高原发性肝癌诊断的敏感性及特异性，进一步提高肝癌诊断的准确性。

3.2血清铁蛋白（serum ferritsn，SF）血清铁蛋白主要在肝脏合成，是由去铁蛋白和三价铁核心（Fe3+）形成的复合物，具有强大的结合铁和贮备铁的能力，以维持体内铁的供应和血红蛋白相对稳定性。现今越来越多的证据显示铁过载与肿瘤的发生发展有密切的关系，尤其是肝癌、肺癌、乳腺癌等［32］，铁蛋白作为铁的贮存蛋白对于铁内环境的稳定非常重要，并参与许多生理和病理过程［33］，大量临床资料证明多种恶性肿瘤患者血清中铁蛋白明显升高，因此铁蛋白也被认为是一种肿瘤标志物。目前认为血清铁蛋白的测定可以作为肝癌辅助诊断及疗效监控手段之一［34，35］，特别是对于A FP阴性的患者尤有意义，对肿瘤的复发转移及预后判断亦有一定价值。

3.3β2微球蛋白（β2-microglubulin，β2-MG）β2微球蛋白其实是细胞膜上人类白细胞抗原系统免疫球蛋白上的轻链分子，存在人体所有的有核细胞膜上。正常人血中β2微球蛋白含量很低，但是在肝癌等某些肿瘤可显著升高，其机制未明。目前认为血清β2微球蛋白检测可作为原发性肝癌辅助诊断［36］、疗效监测和判断预后的一个参考指标［37］。

3.4骨桥蛋白（Osteopontin，OPN）OPN是一种分泌型钙结合磷酸化糖蛋白，即非胶原性骨基质糖蛋白，存在人体多种组织细胞中，参与细胞信号传导、黏附、运动、化学趋化、细胞存活等生物学过程。现有研究表明，OPN在多种恶性肿瘤中均有异常高表达，对肝癌亦有较好的早期诊断能力［38］，此外，OPN与肝癌的侵袭能力密切相关因此有一定的预后作用［39］。

4　细胞因子

4.1转化生长因子β1（transforming growth factorβ1，TGF-β1）TGF-β1是一类具有多种生物学功能的多肽类生长抑制因子，在肝脏中含量最高，对肝细胞增殖具有强烈的抑制作用。TGF-β1由主要肝非实质细胞（Kupffer细胞、贮脂细胞、肌成纤维细胞及内质细胞）产生，正常肝细胞并不能合成TGF-β1。Jong等发现在细胞培养中的转化细胞及肿瘤细胞，包括人类肝癌细胞来源的HuH-7和HepG2细胞株能分泌大量的TGF-β1，并过量表达TGF-β1mRNA，而肝癌细胞耐受TGF-β1介导的生长抑制［41］。Song等在研究小肝癌诊断时，发现TGF-β1诊断HCC灵敏性为68%，特异性95%，在小肝癌诊断中的价值大于AFP；而且TGF-β1水平与癌细胞的分化程度相关，低分化者血浆TGF-β1高于分化程度较高者；HCC手术切除或化疗后的血浆TGF-β1明显降低；提示血浆TGF-β1可作为肝癌早期诊断、疗效观察及预后判断的标志物［42］。目前国内现有的临床资料亦支持此观点。

4.2肝细胞生长因子（Hepatocyte growth factor，HGF）肝细胞生长因子是一种多肽生长因子，肝素结合糖蛋白，主要由肝间质细胞产生，具有促进包括肝细胞、上皮细胞、内皮细胞、造血细胞等多种类型细胞的生长、迁移和形态发生的作用，它还参与多种细胞的增殖、迁移，对各类肿瘤的侵袭转移有着重要的诱导作用。实验表明肝细胞生长因子在人类肝癌细胞中有强表达，其作用机制可能与肝癌的复发转移有密切联系，因此肝细胞生长因子的检测对肝癌早期诊断、疗效观察及预后判断均有一定意义。

4.3胰岛素样生长因子Ⅱ（insulin-like growth factor -Ⅱ，IGFⅡ）IGF-Ⅱ是胰岛素细胞因子家族成员，是一类具有广泛生物学功能的小分子偏酸性单链多肽，具有促细胞有丝分裂、刺激细胞增殖及DNA复制和转录、刺激组织器官的生长和分化、抑制细胞凋亡的作用。IGF-II是一种强烈的致有丝分裂剂，对肿瘤增生有重要作用，是肿瘤自分泌旁分泌生长因子。血液中的IGF-Ⅱ主要由肝脏合成。现有研究表明IGF-II与肝癌的发生发展密切相关。肝癌时伴随大量的IGF-II，血清中该因子明显升高，现有临床资料表明血清IGF-Ⅱ检测对肝癌有一定的辅助诊断、预后价值。

4.4血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）VEGF在1989年首先被发现，是一类能选择性促进血管内皮细胞分裂的蛋白质，平时所称的VEGF指的是VEGF-A，它是血管生成的重要调节因子、已知最强促进血管生成的因子。VEGF可由多种细胞分泌，如内皮细胞、平滑肌细胞及一些间质和基质细胞，在正常组织中合成很少。现有研究表明，VEGF是肝癌肿瘤新生血管的重要因子，与肝癌的发生发展及预后关系密切，肝癌患者血清及肿瘤组织中VEGF水平可明显升高，并与肝癌复发、转移相关，VEGF高水平的患者预后要差于低水平的患者。

5　癌基因

人宫颈癌基因（HCCR）HCCR是2003年韩国科学家Ko［32］用宫颈癌组织和宫颈癌细胞株来源的探针从人肺癌cDNA文库筛出的两个癌基因片段，命名为HCCR-1和HCCR-2，通过转基因鼠研究发现，HCCR-2的致癌作用高于HCCR-1，因此对HCCR-2研究得更多。虽然HCCR首先在宫颈癌中被发现，但是在后续的研究中证明，HCCR与肝癌相关性明显高于宫颈癌和其它肿瘤。Yoon的研究表明［33］HCCR主要在肝癌细胞的质膜和胞浆存在表达，在肝癌细胞呈强阳性，在肝硬化中弱阳性，正常组织为阴性；在从肝硬化到肝癌的疾病进程中，HCCR作为标志物优于AFP，尤其是诊断早期肝癌及小肝癌的病人。国内学者张国新［34］研究显示HCCR的过量表达与肝细胞癌的早期发生关系密切，并且HCCR的过量表达与肝细胞癌的侵袭和转移有一定的关系，HCCR在低分化肝癌细胞中表达明显高于高分化肝癌细胞。

由于单一肿瘤标志物诊断肝癌的灵敏度和特异度不是很高，目前在临床上一般采用多项肿瘤标志物联合检测方法，以达到提高肝癌诊断灵敏度和特异度、进行疗效监测和预后判断的目的。由于相应技术的成熟，血清和组织化学方面的肿瘤标志物临床应用得比较多。随着分子技术的成熟，基因及其表型检测作为诊断、辅助治疗的手段也逐渐走进临床实验室，给临床实验室赋予了崭新的内容和功能。

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R735.7，R730.43

A

1674-1129（2015）05-0523-05

10.3969/j.issn.1674-1129.2015.05.001

2015-06-08；

2015-07-09）

广西自然科学基金资助项目（2012GXNSFAA053170），广西卫生厅基金资助项目（重2012095）

赵惠柳，女，1970年12月生，硕士学位，副主任技师，研究方向为肿瘤的早期诊断、临床应用。

朱波，男，1961年4月生，学士学位，教授，研究方向为肿瘤的早期诊断、发生、发展、转移、预后和疗效观察。