中药不良反应现状及原因概述

2015-04-03古伟文广州医科大学附属深圳沙井医院药剂科广东深圳518104

实用中医药杂志 2015年11期

古伟文，陈　华（广州医科大学附属深圳沙井医院药剂科，广东　深圳　518104）

中药不良反应现状及原因概述

古伟文，陈华
（广州医科大学附属深圳沙井医院药剂科，广东深圳518104）

目前中药的研究取得较大进展，但仍有不少安全性问题难以解决，其中注射剂风险问题尤为严峻［1，2］。2003年龙胆泻肝丸事件产生了很大的影响。2006年“鱼腥草注射液事件”、2008年“刺五加注射液事件”和“茵栀黄注射液事件”、2009年“双黄连注射液事件”等使公众对中药注射剂的安全性问题关注达到了前所未有的高度［3，4］。现将中药不良反应的现状及原因概述如下。

1　中药不良反应定义

WHO所定义的药物不良反应为药物在正常剂量下用于预防、诊断、治疗人体疾病或用于调整人体生理机能时所出现的与用药目的无关的反应。我国的药品管理法也规定药物不良反应是指合格药品正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。中药作为传统中医的特有药物，讲究四气、五味、归经、升降沉浮和毒性等。中药的使用方式，如配伍是否恰当、用药是否规范（配伍禁忌）、用法用量是否正确都能影响其临床用药的安全性、有效性［5，6］。中药不良反应的定义，是指遵循正确的中医理论指导，在正常用法用量下产生的与治疗作用无关的且有害于机体的反应。中药学将中药的副作用和毒性作用统称为不良反应。

2　中药材及其饮片

2.1不良反应事件现状

近年来，中药材及其饮片不良反应事件呈现出多发性和普遍性，即几乎所有的中药材及其饮片都有不良反应事件发生的报道。对常用的465味中药不良反应事件进行分析，其中中药饮片不良反应报道177味，文献716篇，不良反应2208例［7］。对近60年中药不良反应文献分析发现［8］，涉及中药材及饮片158种，中药材及饮片相关不良反应3926例，死亡124例。相比于中成药来说，中药材及其饮片不良反应例数较少，死亡病例数较少。

2.2不良反应事件原因

中药材及其饮片药性平和，由其引发的不良反应也相对较少。有学者系统地检索了“中国中医药期刊数据库”（1994～2007年）和“中国生物医学文献数据库”（2008年）中有关中药不良反应的文献发现，用药剂量过大、炮制不当或者未经炮制、盲目使用毒性药物是造成中药材及其饮片不良反应的主要原因，其中用药剂量过大是造成不良反应的首要原因，占总数的38%［9］。

用药剂量过大。1964～1999年国内部分文献报告的13例木通中毒致急性肾衰竭，木通最低剂量25g，最大剂量200g，超过《中华人民共和国药典》规定（3～6g）的10倍以上。雷公藤在正常用法用量下有抗炎、提高免疫和抗生育作用，但其毒性与剂量成平行关系，近年来雷公藤引起的严重不良反应屡见报道，而临床合理用药可以有效的控制不良反应发生［10，11］。

炮制不当或者未经炮制。由于自身局限和外部因素的制约，中药炮制进展缓慢，炮制的发展空间受到了很大程度的限制［12］。中药炮制研究仍然存在炮制标准不完善、领域盲点较多、学科重视不够等亟待解决的问题［13］。

盲目使用有毒药物。2005版《国家药典》（1部）记载的毒性中药共72种，到2010版《国家药典》（1部）记载的毒性中药共83种，除狼毒外，新增品种均增加了含量测定项。随着国家对有毒中药材的日益重视，有毒中药材引起的不良反应逐渐受到控制［14］。有毒中药不良反应文献报道篇数随时间推移越来越少，且出现不良反应的中药相对集中，而大多数毒性强的中药，不良反应的文献报道却并不多［15］。

3　中成药

3.1中成药不良反应现状

目前中成药剂型在我国正式生产使用的已有40多种，对近60年中药不良反应文献分析发现，涉及中成药150种、15种不同剂型，5种不同的给药途径，中成药相关不良反应8398例，死亡29例，明显高于中药材及其饮片［8］。其中注射剂型引起的药害事件尤甚。2001～2003年，中药注射剂不良反应报告占中药不良反应报告总数的77.2%，2004～2007年的药品不良反应报告统计发现，这一比例维持在80%左右。近几年，据国家药品药物不良反应（ADR）监测中心统计，中药注射剂不良反应病例报告占整体中药不良反应报告的72.64%，其中严重不良反应报告占中药严重病例报告的76.57%。不良反应的发生已经成为制约中药注射剂应用和发展的主要因素［16］。

3.2不良反应事件原因

剂型因素。剂型因素是引起中成药不良反应的主要原因。中成药的剂型由传统的散剂、丸剂发展到现在的粉针剂、注射剂、片剂和胶囊剂。在这些剂型中注射剂的不良反应事件最多，最少是口服剂型。中成药注射剂虽然具有起效快、便于临床急症应用的特点，但由于缺少消化道防御系统的处理，其引起过敏反应的可能性大大增加。而且，中药注射剂多为中草药提取物，成分复杂，其中含有的大分子物质如蛋白、多糖、鞣质等为抗原和半抗原致敏物质，易刺激机体产生抗体或致敏淋巴细胞，从而导致病理性免疫反应的出现；同时中药注射液中加入的助溶剂也可导致过敏反应［17，18］。另外，在存储、运输和配伍中注射剂容易发生溶解度减少，形成肉眼不可见的沉淀及氧化变色。由于注射剂是直接输入血管，发生不良反应的概率自然高于其他剂型。

“药”和“证”不相符。近年来中成药不良反应的报道日渐增多，其原因除了中成药自身方面的一些因素外，有不少是因滥用、误用引起，其中以用药不对证尤为突出。中成药是在中医药理论指导下，遵循君臣佐使配伍原则，以中药材为原科生产的制剂。有文献报道，在183例有效不良反应事件报表中，由中医报告的有11例，其余172例（93.99%）不良反应报表是由西医填报的。其中祛瘀剂、祛湿剂、抗肿瘤辅助治疗药、清热剂等导致的不良反应占中成药不良反应总病例的83.06%［19，20］。这类药物临床应用广泛，药性偏烈，使用者若没有接受过系统的中医药理论学习，配伍不当、辨证不明，很容易引发不良反应。

合并用药。传统观点认为中药安全无毒，作用缓和，与西药联用可增强其疗效。然而并不是所有的中成药和西药联合使用可以起到协同作用，并且联用不恰当也存在成分重复、用药过量的风险，可能会导致疗效降低，严重者会引发毒副作用，如麝香保心丸不宜与普罗帕酮和奎尼丁同服，否则可导致心脏骤停；虎骨酒或人参酒不能与苯巴比妥类镇静药同服，否则会加强对中枢神经的抑制作用［21］。在162例中成药所致药疹的不良反应报告中，单一用药56例（34.57%），合并用药106例（65.43%）。中成药本身成分复杂，进行联合用药后，药物相互作用更为复杂，某些成分容易受酸碱影响而出现聚合物沉淀，进入人体后更容易诱发过敏反应，导致不良反应增多［22-24］。

说明书不完善。中成药药品说明书普遍存在着不良反应标注不规范、不良反应说明过于简单等问题。杨洁江等［25］随机抽取临床常用中成药药品说明书92份，对不良反应等内容缺项进行调查，发现说明书上药理作用、不良反应、禁忌、注意事项四项的缺项很严重，胶囊剂、片剂、注射剂等使用量较大的剂型缺项在25%～100%，并且基本上没有老年、儿童、孕妇等特殊人群的用药项。中成药讲究配伍禁忌，如十八反、十九畏等。这些关键信息的缺失会造成患者或医务人员不能正确使用药品，并且会对用药者产生误导作用，认为中成药没有毒副作用，从而造成药物滥用，导致不良反应事件频发［26，27］。