我国土拉弗氏菌病临床流行病学研究现状*

解放军第323医院( 西安 710054)

上官改珍 巨 敏 综述 李志清▲ 审校

·综 述·

我国土拉弗氏菌病临床流行病学研究现状*

解放军第323医院( 西安 710054)

上官改珍 巨 敏 综述 李志清▲审校

本文报告了我国土拉弗氏菌病的病原学、发病机理、临床表现、疾病分型、诊断与鉴别诊断和防治等方面的研究概述，为土拉弗氏菌病的深入研究与临床诊治提供了参考依据。

土拉弗氏菌病(Tularaemia)又名野兔热(Wild hare disease)，或称兔热病、 土拉菌病、土拉弗朗西斯菌病。该病是由土拉弗氏菌(Bacterium tularensis ,Bt)感染引起的一种急性自然疫源性疾病，也是一种急性人兽共患性传染病。土拉菌病因1921年首次从美国加利福尼亚洲土拉县的黄鼠体内分离出其病原体而得名。l921年美国E．Francis证实“牛虻热”是由土拉杆菌感染引起的土拉菌病，后来为了纪念Francis的贡献，土拉杆菌重命名为土拉弗朗西斯菌[1]。Bt可通过多种途径传播，危害甚大，国际上将其列为生物战剂，美国、西欧等一些国家将其列为类似鼠疫、霍乱等A类上报传染病。因而引起国内外学者的重视与研究[2-9]。为做好土拉弗氏菌病的预防和控制工作，尤其为临床诊治提供参考依据，现就土拉弗氏菌病的临床流行病学研究现状简述如下。

1 病原学 Bt是一种多形态的细菌，在培养物中呈球形、椭圆形、杆状、豆状和丝状等，菌体很小，一般为0.3～0.5 μm。无鞭毛，不运动，不形成芽胞，具有很薄的荚膜样物质。革兰氏染色阴性。本菌是专性需氧菌，对营养要求苛刻生长缓慢，只有在含有半胱氨酸的培养基上才能生长繁殖，在普通血平板和巧克力平板上通常不生长。Bt的最适pH为6.8～7.2，最适温度为36～37℃，在水中尤其是在4℃低温水中存活能力很强，可在4～17℃的井水或自来水中存活90～150 d以上，且毒力不减弱。对低温有很强耐受力，在-30℃低温下仍可保持其活性和毒力不变，在冻肉中可存活90 d。不耐热，日晒30 min即可杀菌，加热60℃10～20 min即可物理灭菌。对很多消毒剂敏感，如75%的酒精可在1min杀死。1%三甲酚溶液2 min可杀死脾组织中的细菌[2、5]。目前在世界范围内，已知土拉弗氏菌菌株分为三个地理变种，即中亚变种(Fr.t. mediaasiatica)，毒力最弱；欧亚变种(Fr.t. palaearctica)，也称为B型亚种，毒力较弱；美洲变种(Francisella tularensis nearctica)，也称为A型亚种，毒力最强。近几年来，在我国部分地区分离出的菌株属于B型亚种，即欧亚变种[10]。

2 发病机理和病理 Bt经不同途经侵入人体引起的临床症状和病理变化也有不同。

2.1 皮肤侵入 病原菌自皮肤破损处侵入人体后，局部形成红斑或丘疹、可见局部炎症、坏死，最后形成原发的溃疡病灶，溃疡周围通常集聚有单核细胞、大吞噬细胞及多核白细胞，用荧光抗体染色法可在这些细胞内检出Bt。

2.2 呼吸道侵入 Bt被吸入后可在肺泡内繁殖生长，在感染的肺泡周围可出现炎症反应并伴肺泡壁坏死，纵隔淋巴结发生肿大并出现散在的斑片状支气管肺炎，可见胸膜下坏死灶与肺泡的实质性损害相融合，并可发生脓肿的肺部病变。

2.3 淋巴管侵入 Bt侵入淋巴管到达局部淋巴结，引起炎性反应，但不发生腺周炎。可侵犯与溃疡相联通的浅部和深部淋巴结而呈局灶性坏死和化脓。 Bt在淋巴结内可被吞噬细胞消灭。

2.4 血液系统侵入 未被消灭的Bt可从淋巴结中逸出而侵入血液循环系统引起菌血症，并随血流感染各器官，引致心、肝、肺、脾、肾等脏器的一系列病理变化，出现肝、脾、肾上腺肿大等相应的临床症状，其中肝、脾、深部淋巴结、骨髓等网状内皮系统摄菌尤多，肝、脾与淋巴结中有继发性结核性肉芽肿，肉芽肿无出血是其特征，也是与鼠疫区别的重要标志。肉芽肿也可发生于其它部位，如咽喉、食管、胃、结肠、回肠、阑尾、肾、肾上腺、心包、脑与脑膜以及骨髓等，偶可发生中心坏死或化脓，但无出血现象[3、4、11]。

3 临床表现与分型 土拉弗氏菌病以体温升高、淋巴结肿大、脾和其他内脏点状坏死变化为特征。 其潜伏期为1～10 d。起病急骤，体温升高迅速，可达38～40℃，发热持续1～2周，甚至迁延数月。全身倦怠、盗汗、畏寒、头痛、肌痛或痉挛。肝脾肿大、有压痛。继而病情发展，出现谵妄、昏睡、烦躁不安等急性全身中毒症状。多数病例有局部症状，病程一般14～21 d，有时拖至几个月。由于本菌的侵入途径较多，临床表现多样化，根据感染方式和局部病变可分为7种临床病型。

3.1 溃疡腺型 此型多由蜱、牛虻和某些种类的蚊子特别是蜱吸血叮咬而引起，也可因处理感染的动物如野兔加工或接触染菌的水而患病。病原体侵入机体1～2 d后，局部发生疼痛、肿胀、继而出现丘疹、水疱和脓疱，脓疱进一步破溃形成溃疡，并发局部淋巴腺肿大，常有肱骨内上踝、腋下及腹股沟淋巴结肿大。此型最为常见，约占50%～80%，多为轻症，少数严重病例可表现有菌血症状。

3.2 腺 型 Bt可直接侵入皮肤或食用污染的食物和水，而没有皮肤局部损伤，一般全身症状轻微，主要是淋巴结肿大与发热，腺肿以腋下或腹股沟多见，可大如鸡卵，开始疼痛明显，多在1～2月内消肿。此型约占患者的10%～15%。

3.3 眼腺型 Bt可通过污染的手、尘埃、水侵入眼睛，出现羞明、流泪、弱视及眼脸严重水肿等症状，附近淋巴结肿大疼痛，眼结膜高度充血并有带黄脓的坏死性小溃疡，个别病例角膜也出现小溃疡。病变多见于单侧，患者往往全身症状严重。

3.4 咽腺型 病原菌经口侵入，引起扁桃体及其周围组织水肿、发炎和咽喉痛，表面有时出现假膜和脓点，伴有局部淋巴结肿大和压痛，常见于单侧。病情严重者可因吞咽运动发生障碍引起气管梗塞而致死。

3.5 胃肠型 可因病菌污染食物和饮水引起消化道感染，患者无明显的局部症状，多为急性发作，表现为突然高热，恶心呕吐、伴有痉挛性腹痛和水泻、黑粪便等。

3.6 伤寒型 起病急，主因Bt侵入血循环而引起败血症，临床与伤寒颇相似，全身中毒症状严重，体温可迅速升高至40℃以上，发热持续1～2周。出现剧烈头痛、高热、大汗、肌肉及关节疼痛，可见肝、脾肿大，伴有胸闷气短、肺部严重感染及腹痛腹泻等，病情发展严重可出现脑膜炎、骨髓炎、心包炎、心内膜炎和腹膜炎等[4、11]。此型约占5%～15%。

3.7 肺 型 因病原体侵入呼吸道而感染。病人有流鼻、流泪等卡他症状，出现胸痛，咳嗽，但无痰，重者伴有严重毒血症状。胸透可见肺门淋巴腺肿大，有的有肺炎病变。偶见肺脓肿、肺坏疽和肺空洞。肺型临床经过比上述各型为重[12]。

4 实验室检查

4.1 血常规检查 多数病例白细胞数正常，少数患者白细胞总数可升达(12～15)×109/L，中性粒细胞比例增高，病程后期白细胞总数下降，淋巴与单核细胞比例上升。

4.2 病原学检查 Bt培养：用无菌棉签采集局部溃疡分泌物，或用无菌瓶收集痰、洗胃液，急性期可采集血液标本以及肿大的淋巴结等，培养于半胱氨酸血液琼脂培养基上，培养48 h后可分离出病原体。动物实验：在无菌条件下将上述标本接种于小白鼠或豚鼠皮下或腹腔，一般于7 d内死亡。

4.3 血清学试验 在发病2周之后患者体内可以产生抗体，利用乳胶凝集试验、免疫荧光、免疫组织化学及胶体金免疫层析等方法均能对土拉菌及其抗体进行检测。血清凝集试验：在病后14 d开始出现抗体阳性，滴度1∶50～1∶100，病后28 d滴度可达1∶400～1∶800，以后逐步下降，6～12个月时为1∶50～1∶400，抗体可持续数年。

4.4 免疫学检查 皮肤变态反应：对本病的特异性和灵敏性都很高，病后3～5 d即可出现，且病后可保持多年，部分病人保持终身，因而此法不仅用于诊断病人，而且可用于追溯诊断。常用皮上划痕试验，使用的Bt素含100亿菌体/ml，皮上划痕接种后48 h出现红肿，直径超过0.5cm者为阳性，72h最明显。

5 诊断与鉴别诊断

5.1 诊 断 在本病多发地区，依据流行病学资料、结合临床表现以及血清学特异性抗体检测不难诊断。病原学检查有确诊价值。流行病学资料：注意职业特征，特别是有野兔接触史及野兔加工、皮毛处理等相关职业均有重要参考意义，野外作业、部队驻训、旅游人员及农、牧、林业人员的昆虫叮咬史也很重要。临床表现： 如皮肤溃疡、单侧淋巴结肿大、眼结合膜充血溃疡等有一定诊断价值。同时作变态反应试验，血清学检测和Bt培养等进一步诊断。确诊有待细菌的分离培养和血清学检测抗体阳性反应。

5.2 鉴别诊断 土拉弗氏菌病感染途径多样，临床表现复杂，所以需与很多疾病相鉴别，如与鼠疫、炭疽、伤寒、斑疹伤寒、布氏杆菌病、疟疾等传染病相鉴别，还需与细菌性肺炎、结核、肺癌、白喉、扁桃腺炎、马鼻疽、淋巴瘤、流行性感冒等相鉴别。因其是类似鼠疫样传染病，故与鼠疫的鉴别诊断更为重要。

6 防 治

6. 1 预 防

6.1.1 人群预防预:防接种是预防土拉菌病最有效的手段，接种一般采用皮上划痕法接种减毒活菌苗，疫区居民系重点预防人群，应普遍接种，接种间隔时间一般每5年1次，接种量为每次0.1ml，一般都可取得较好的预防效果。注意改善环境，减少啮齿类动物和媒介节肢动物的繁殖，以达到削弱传播途径之目的。野兔的控制应作为重点预防措施，同时还应动员群众做好防鼠、灭鼠工作；防止水源、食品的污染，尤其是防止兔、鼠排泄物污染。对于污染的水源，在饮用水中加入氯，10min内能迅速减少水中土拉弗氏菌等六种生物战剂的数量[13]。此法简便易行，可初步达到防止水源污染引起土拉弗氏菌病之目的。

6.1.2 个人预防：狩猎者以及野兔加工处理人员如剥野兔皮时应带手套；农牧区人群接触可能被污染的谷草、牧草时应戴口罩和胶皮手套；疫区户外从业居民应避免被蜱、蚊或虻叮咬，在蜱多地区工作时宜穿紧身衣，两袖束紧，裤脚塞入长靴内。进入疫源地时注意扎紧衣领、袖口、裤脚，可用驱避剂涂搽暴露部位，必要时可服用药物预防。在农牧区旅游人员也应注意扎紧领口、袖口、裤脚等，防止蜱及其他吸血昆虫叮咬。养成不喝生水的习惯，不吃生肉和开锅肉，食用兔肉时，应充分煮熟，并应做到生熟分开，防止交叉污染。病人虽不是传染源但也应酌情予隔离，因其排泄物和污染物具有一定的感染性，因此，对病人的排泄物、分泌物、用具等应予消毒处理[14]。

6.2 治 疗

6.2.1 抗菌治疗：凡临床上疑似患者均应及早使用抗生素，早期治疗有利于降低病死率，可以防止并发症的发生。对于A型土拉弗氏菌病的首选药物为氨基糖苷类药物，其优点为治疗后复发率低；而B型土拉弗氏菌病首选药物是链霉素，成人剂量0.5g/次， 2次/d，肌肉注射，共10～14d。目前认为更有效的药物是喹诺酮、环丙沙星和左氟沙星[1]，也可使用庆大霉素和四环素等。庆大霉素剂量为每日每千克体重5 mg。四环素亦有效，剂量为0.5g/次， 4次/d，口服，14 d一个疗程。因常见复发，故疗程宜稍长。预防性治疗可选用链霉素、四环素、或环丙沙星。

6.2.2 一般治疗：给予适当的对症处理和支持疗法也很重要。

6.3 预 后 本病病死率较低，美洲为5%左右，欧亚两洲为0.2%左右，患者预后一般良好。 本病隐性感染较多，病后可有持久免疫力，再感染者偶见。

[1] Tamvik A, Berglund L. Tularemia[J]. Eur Respir J,2003,21:361-373.

[2] 唐家琪主编.自然疫源性疾病[M].北京:科学出版社,2005:839-857.

[3] 方美玉,林立辉,刘建伟.虫媒传染病[M].北京:军事医学科学出版社,2005: 331-340.

[4] 李朝品主编.医学蜱螨学[M].北京:人民军医出版社,2006:83-104.

[5] 鲁志新,胡晓芳,贾立辉主编.旅游与自然疫源性疾病[M].沈阳:辽海出版社,2008:214-222.

[6] 张启恩,鲁志新,韩光红.我国重要自然疫源地与自然疫源性疾病[M].沈阳:辽宁科学技术出版社,2003:141-146.

[7] 魏嘉良,盂庆峰,钱爱东,等.土拉菌病国内外流行情况与诊断的研究进展[J].中国农学通报, 2012,28(29):29-33.

[8] 王洪强. 野兔热及其防治[J]. 山东畜牧兽医, 2011,32(9):79-80.

[9] Kugeler K J, Mead P S, Mc Gowan K L,etal.Isolation and characterization of a novel Francisella sp. From human cerebro-spinal fluid and blood[J].Clinic Microbiol, 2008,46(7):2428-2431.

[10] 孟阳春,李朝品,梁国光. 蜱螨与人类疾病[M].合肥:中国科学技术大学出版社,1995:98-102.

[11] 彭文伟主编.现代感染性疾病与传染病学(上册) [M].北京:科学出版社,2000:1189-1198.

[12] 耿贯一主编.流行病学(第2卷) [M].北京:人民卫生出版社,1996:1117-1124.

[13] Bossi P，Tegnell A，Baka A，etal. Bichat guidelines for the clinical management of tularaemia and bioterrorism related tularemia[J]. Euro Surveill，2004，9(12):1.

[14] 刘增加主编.蜱传染疾病防治手册[M].北京:军事医学科学出版社, 2010:54-62.

(收稿：2014-05-07)

*全军医学科研“十一五”计划专项课题(08Z003)

土拉菌病/流行病学 预防和防护用药

R181.3

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2015.03.051

▲通讯作者