包裹性腹膜硬化症的发病机制及防治

周玉超 综述 俞雨生 审校

腹膜透析(PD)作为一种居家的肾脏替代治疗手段，可改善终末期肾病(ESRD)患者的生活质量，但其各种并发症影响患者的预后。包裹性腹膜硬化症(EPS)是长期PD中发生的一种严重的非感染性并发症。在非生物相容性透析液、腹膜炎等致病因素的刺激下，腹膜发生炎症反应，新生毛细血管形成，血浆成分大量渗出并沉积于腹膜表面，形成纤维蛋白－胶原蛋白网络，造成腹膜纤维化。腹膜纤维化造成肠袢黏连，严重时造成肠梗阻，甚至形成茧腹症。其发病机制复杂，治疗棘手，预后差，是长期PD所面临的巨大挑战。

流行病学

Gandhi等［1］于1980年报道了第1例PD相关EPS，此后逐渐认识到EPS是PD的严重并发症之一。流行病学资料显示PD－EPS的发生率为0.7%～7.3%，病死率高达43.5% ～69%。2004年日本一项1 958例的前瞻性大样本研究显示，PD超过15年的患者EPS发生率为17.2%，病死率达100%，而PD时间＜5年的患者EPS发生率为2.1%，病死率为8.3%［2］。儿童PD患者EPS发病率与成人相当，但预后相对较好，病死率相对较低［3］。

EPS发病率较低，因此只是导致PD技术失败的少见原因之一，2004年日本EPS前瞻性研究中导致患者退出PD的主要原因是超滤衰竭和腹膜炎，分别占16.6%和14.1%，EPS仅7例(1.5%)。但值得注意的是，退出PD后EPS的发生率明显升高［2］。2014年，当前日本中性PD液、艾考糊精PD液的应用及PD结局研究(NEXT－PD)中，7.7%因EPS相关原因终止PD，其中为预防EPS而提前主动终止PD的占多数，EPS发生后终止 PD的仅占1.6%［4］。EPS晚期腹膜黏连包裹严重，患者出现腹痛、肠道功能障碍和肠梗阻，严重者出现完全性肠梗阻。肠梗阻和严重营养不良是导致EPS患者死亡的直接原因。

EPS分期 根据Kawanishi提出的“二次打击”学说及Nakayama提出的“血浆渗漏反应”学说，EPS的发生发展是一个分阶段的循序渐进的过程。Nakamoto根据EPS不同时间的临床和病理特点将其分为四期，应根据EPS的不同分期选择合理的干预措施。

1 期(EPS前期) 临床表现为超滤衰竭或伴轻度腹水，腹膜平衡试验(PET)提示腹膜呈高转运状态。

2 期(炎症期) 表现出系统性炎症反应的症状和体征，如发热、体重下降、大量腹水、血性PD液等，血清C反应蛋白(CRP)升高，促红素抵抗性贫血。

3 期(包裹形成期) 炎症反应的特征逐渐减弱或消失，开始出现肠梗阻症状，表现为腹痛、恶心、呕吐和便秘，并可诱发营养不良。

4 期(肠梗阻期) 腹膜黏连包裹更为严重，肠梗阻症状进一步加重，出现厌食症、呕吐、完全性肠梗阻、腹部包块及严重营养不良。

EPS危险因素及致病机制

透析时间 PD时间与EPS的发生率和预后密切相关。欧洲儿童透析工作组(EPDWG)研究中，发生EPS者中位PD时间为5.9年，而未发生EPS者中位PD时间为1.7年，EPS中68%透析时间在5年以上［5］。澳大利亚和新西兰研究数据显示EPS发生率随透析时间延长而升高(3、5、8年的EPS发生率分别为 0.3%、0.8%、3.9%)［6］。荷兰研究显示，EPS患者进入 PD的时间较对照组长(78.7±37.8 月 vs 32.8±24 月，P＜0.000 1)［7］。动物实验和临床研究表明，EPS是腹膜长时间受到损伤后发生纤维化、黏连的结果。长时间暴露于PD液(尤其非生物相容性透析液)使腹膜间皮细胞受损脱落、间皮下致密层增厚、新生血管形成、纤维蛋白沉积，腹膜发生退化、硬化。非生物相容性透析液对腹膜的损害具有时间累积效应，时间越长，病变越重。对于腹膜受损较轻的患者，即使发生严重的腹膜炎症仍不易发生EPS，而腹膜受损严重者，即使轻微的腹膜炎症也很容易导致EPS。PD时间的延长，使患者更易于在遭受轻微的二次打击后发生EPS(二次打击学说)。

腹膜透析液 传统透析液影响腹膜功能的机制已经有了广泛而深入的研究，以葡萄糖为渗透剂的传统透析液在生产、储存过程中产生葡萄糖降解产物(GDPs)，其中糖基化终末产物(AGEs)与其受体(RAGE)结合激活一系列信号通路，如核因子κB(NF－κB)、血管内皮生长因子(VEGF)、单核细胞趋化蛋白1(MCP1)、白细胞介素6(IL－6)及肿瘤坏死因子α(TNF－α)等，在EPS的发生发展中发挥重要作用。此外，传统透析液pH偏酸性、高乳酸盐浓度等均可损害腹膜间皮细胞。2014年一项前瞻性随机对照研究比较了低糖PD液包括碳酸氢盐透析液(P)、艾考糊精透析液(E)、氨基酸透析液(N)作为PEN组与常规透析液对腹膜炎症和纤维化标志物的影响。随访12个月时，PEN组透出液CA125、核心蛋白聚糖、肝细胞生长因子(HGF)，IL－6、脂联素和黏附分子高于常规PD液组，巨噬细胞迁移抑制因子低于常规PD液组，提示低糖PD液可保护腹膜完整性，减轻腹膜毛细血管内皮损伤。而在PEN组恢复使用常规PD液6个月后，上述获益均消失［8］。Kawanishi等［9］对比使用中性PD液与酸性PD液患者的腹膜活检组织发现，前者腹膜纤维化和血管硬化较后者轻。由于供肾资源有限，日本ESRD患者接受肾移植的比例较低，很多患者依赖长期肾脏替代治疗(包括长期PD)，使EPS发生率增加。为改善这一状况，日本透析学会(JSDT)PD指南提出，广泛使用新型PD液且在EPS高危患者中有计划地提早终止 PD［10］。2014年 NEXT－PD 研究中纳入55个透析中心的1 338例患者，遵照该指南使用pH中性透析液、艾考糊精透析液或PD联合HD模式(PD 5～6 d/周联合HD/次周)，对于EPS发生风险高的主动提前终止PD。与2004年研究数据相比，EPS发生率降低，提示新型PD液有助于降低EPS的发病率［4］。

腹膜炎 腹膜炎是EPS的重要致病因素，EPS发病机制的二次打击学说中，腹膜炎是最常见的二次打击因素。在前期腹膜损伤的基础上，腹膜炎进一步造成间皮损伤、炎性细胞聚集，最终造成纤维化和黏连。近期研究对于腹膜炎的发生率、发生次数、持续时间及病原体等与EPS的关系做了进一步探讨。2011年荷兰PD患者病例对照研究发现，腹膜炎的发生次数并非EPS的危险因素［7］。2013年一项回顾性病例对照研究纳入107例行PD 5年以上的患者，其中57例未发生EPS，50例发生EPS。单变量Logistic回归分析发现，血清β2微球蛋白(β2－MG)、PD液/血浆肌酐比值(D/P Cr)、腹膜炎的发生率、发生次数及持续时间均是EPS发病的危险因素，而多变量Logistic回归表明，D/P Cr和腹膜炎持续时间是EPS发病的独立危险因素。EPS组中葡萄球菌、肠球菌和真菌感染所致腹膜炎的持续时间明显长于非 EPS组［11］。Brown等［12］研究则发现葡萄球菌、肠球菌、假单胞菌及真菌性腹膜炎更易导致EPS。

药物 PD患者肾移植后短期内发生EPS的病例屡见报道。动物实验发现，神经钙调蛋白抑制剂(CNI)，如环孢素A、他克莫司等，可上调转化生长因子 β(TGF－β)并与腹膜纤维化的发生有关［13］。因此肾移植后EPS可能与抗排斥所使用的CNI类药物有关，但这一观点尚无临床研究证据支持。而很多未使用 CNI的PD患者在切换为血液透析(HD)之后发生EPS，提示肾移植后EPS可能主要与移植后退出PD有关［7］。β受体阻滞剂曾被认为是EPS的危险因素之一，但近来研究并不支持。使用洗必泰消毒腹透导管连接处、PD导管中的塑化剂等均被认为与EPS的发生相关，但影响较小。

遗传易感性 长期PD患者中仅少数发生EPS，研究发现原发病为Alport综合征和局灶节段性肾小球硬化(发病与遗传因素有关)的PD患儿中EPS发生率相对较高［14－15］，提示 EPS 的发生可能与基因背景有关。各种细胞因子(如 TGF－β、VEGF等)的基因表达多态性可能是EPS遗传易感性的内在机制。

退出PD 退出PD后发生EPS的病例早有报道，2004年日本前瞻性队列研究随访4年期间，EPS的总体发生率为2.5%(48/1 958)，而48例EPS中26例 (54%)发生于退出 PD 后 2年内［2］。Nakayama等［16］通过研究EPS发生过程中腹膜病理形态学变化，提出了EPS发生的“血浆渗漏反应”学说。该学说认为，腹膜长时间暴露于PD液中使其完整性受损、通透性增加，小分子物质(如细胞因子等)首先渗漏至腹膜表面，刺激新生血管形成，继而血浆成分(富含纤维蛋白原、细胞因子及其他生长因子)渗漏，最终巨噬细胞、成纤维细胞(分泌胶原蛋白)聚集、纤维素沉积，大量形成的纤维蛋白－胶原网络造成腹膜黏连和包裹形成。PD过程中通过更换透析液，可将渗漏至腹膜表面的上述物质部分清除，延缓EPS的发展。退出PD后，腹膜的炎症和渗漏仍存在而PD的清除作用消失，导致EPS的快速发展。

EPS预防和治疗

预防腹膜损伤和腹膜纤维化，主要作用于EPS1期和2期

提高腹透液的生物相容性 长期暴露于非生物相容性腹透液所导致的腹膜损伤是EPS发生的始动环节，新型的腹膜透析液，如碳酸氢盐透析液、双腔和三腔袋腹透液、艾考糊精腹透液有效地减少了GDPs含量，避免了碳酸氢盐与钙、镁的沉淀反应并升高了pH值，提高了腹透液的生物相容性，可减轻对腹膜的刺激。

糖皮质激素 能抑制腹膜炎症反应，减轻渗出及纤维素沉积，应在EPS前期和炎症期使用。如已发展至3期和4期，则腹膜炎症减轻，纤维蛋白和胶原蛋白已开始形成黏连、包裹，此时糖皮质激素将无法阻止 EPS 的发生［17］。

他莫昔芬 为选择性雌激素受体调节剂，通过作用于雌激素受体上调TGF－β，可抑制某些恶性肿瘤的发展，被用于治疗乳腺癌、卵巢癌及某些以纤维化病变为特征的疾病(如纤维性纵隔炎、腹膜后纤维化等)。他莫昔芬抑制腹膜纤维化可能的机制是通过上调TGF－β，促进金属蛋白酶9对胶原蛋白的降解［18］。腹膜纤维化动物模型研究发现，他莫昔芬可抑制腹膜增厚、抑制新生血管形成、降低透出液VEGF水平、保护腹膜功能［19］。荷兰的一项多中心回顾性研究发现，口服他莫昔芬可降低EPS患者的病死率［20］。

其他 动物模型研究还发现了多种抑制腹膜炎症和新生血管形成的新的治疗手段［21］，包括TNP－470、内皮抑素、舒洛地特、舒尼替尼、VEGF抗体、沙利度胺等可抑制腹膜新生血管形成;氯磷酸盐脂质体可清除巨噬细胞，抑制腹膜炎症;硫唑嘌呤、环孢素A、霉酚酸酯、咪唑列宾等免疫抑制剂具有抗炎症、抗腹膜纤维化作用;热休克蛋白47(HSP47)是一种胶原蛋白特异性分子伴侣，HSP47的表达与腹膜纤维化相关，通过反义寡核苷酸或干扰RNA抑制HSP47的表达可起到抑制腹膜纤维化的作用;亚硫酸钠和N乙酰半胱氨酸可抗氧化应激，抑制腹膜纤维化;血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体抗体(ARB)抑制腹膜间皮细胞肾素－血管紧张素－醛固酮系统(RAAS)，亦可减轻腹膜纤维化;活性维生素 D类似物22－氧化骨化三醇通过抑制NF－κB的激活，可抑制腹膜炎症和新生血管形成;红细胞生成素也可减轻腹膜纤维化［21］。

腹腔冲洗 退出PD后EPS的发生率明显升高，提示腹腔冲洗可防止EPS的发生。腹腔冲洗可清除渗出并积聚于腹膜表面的炎症因子、炎性细胞、纤维蛋白、胶原蛋白等成分。日本一项回顾性研究表明退出PD后继续行腹腔冲洗可降低EPS的发生率［22］。但是腹腔冲洗会增加腹膜炎风险，应严格掌握进行腹腔冲洗的指征及冲洗时间。腹腔冲洗的指征包括:(1)PD时间长(使用传统PD液透析8年以上);(2)PET证实腹膜转运功能为高转运(D/P Cr＞0.81);(3)透出液中炎症标志物(如IL－6等)、凝固物、纤维蛋白降解产物(FDP)、纤维蛋白及透出液中脱落间皮细胞面积(MCA)升高。腹腔冲洗也仅适用于EPS的早中期，治疗过程中应注意复查PET、透出液 CA－125、FDP、MCA，如腹膜通透性下降，CA－125升高，FDP、MCA下降，提示腹膜间皮功能改善，则可停止腹腔冲洗，拔除导管。

EPS的外科治疗 如各种预防措施未能阻止EPS的发生发展，则会进展至肠梗阻期。患者可出现完全性肠梗阻、肠穿孔等严重并发症，需要外科手术治疗。最初的手术方式为切除黏连肠管然后行肠吻合，然而大多数患者死于手术相关并发症，尤其肠吻合失败。随着对EPS发生机制研究的深入，日本学者Kawanishi等［23］提出了新的手术方式:尽量避免肠管切除和肠吻合术，以肠黏连松解为主，术中仔细地对每一处黏连进行分离。自1993年至2014年，Kawanishi等［23］所在PD中心采用该手术方法治疗了218例EPS患者，术后仅15例死亡，其他患者病情均得到改善，术后1、2、3、5、8年患者总体存活率为93%、83%、78%、71%、60%，较既往报道预后明显改善。德国斯图加特的两个转诊中心采用相同的外科手术原则治疗 EPS，Ulmer等［24］治疗 45例EPS患者，其中26例行腹膜切开及肠黏连松解术，术后1年内死亡率约10%。Latus等［25］的研究随访时间更长，结果表明如能得到及时诊断和治疗，严重EPS组患者预后并不差于轻～中度EPS组(前者平均随访45.6±39个月存活率81%，后者平均随访41.6±21.6个月存活率73%)。此外随着肠外营养支持等医疗技术的发展，包裹期和肠梗阻期EPS的预后已有较大改善。

总之，EPS是PD的致命性的严重并发症之一，随着对其发病机制研究的深入，新的治疗理念和治疗方案不断发展，其预后已得到明显改善。尽管如此，EPS的发病机制至今仍未完全清楚，仍缺乏理想的预防和治疗方案。

1 Gandhi VC，Humayun HM，Ing TS，et al.Sclerotic thickening of the peritoneal membrane in maintenance peritoneal dialysis patients.Arch Intern Med，1980，140(9):1201－1203.

2 Kawanishi H，Kawaguchi Y，Fukui H，et al.Encapsulating peritoneal sclerosis in Japan:A prospective，controlled，multicenter study.Am J Kidney Dis，2004，44(4):729－737.

3 Stefanidis CJ，Shroff R.Encapsulating peritoneal sclerosis in children.Pediatric Nephrology，2014，29(11):2093－2103.

4 Nakayama M，Miyazaki M，Honda K，et al.Encapsulating Peritoneal Sclerosis in the Era of a Multi－Disciplinary Approach Based on Biocompatible Solutions:the NEXT－PD Study.Perit Dial Int，2014，34(7):766－774.

5 Shroff R，Stefanidis CJ，Askiti V，et al.Encapsulating peritoneal sclerosis in children on chronic PD:a survey from the European Paediatric Dialysis Working Group.Nephrol Dial Transplant，2013，28(7):1908－1914.

6 Johnson DW，Cho Y，Livingston BE，et al.Encapsulating peritoneal sclerosis:incidence，predictors，and outcomes.Kidney Int，2010，77(10):904－912.

7 Korte MR，Sampimon DE，Lingsma HF，et al.Risk factors associated with encapsulating peritoneal sclerosis in dutch eps study.Perit Dial Int，2011，31(3):269－278.

8 Yung S，Lui SL，Ng CK，et al.Impact of a low－glucose peritoneal dialysis regimen on fibrosis and inflammation biomarkers.Perit Dial Int，2015，35(2):147－158.

9 Kawanishi K，Honda K，Tsukada M，et al.Neutral solution low in glucose degradation products is associated with less peritoneal fibrosis and vascular sclerosis in patients receiving peritoneal dialysis.Perit Dial Int，2013，33(3):242－251.

10 Working Group Committee for Preparation of Guidelines for Peritoneal Dialysis，Japanese Society for Dialysis Therapy;Japanese Society for Dialysis Therapy.2009 Japanese Society forDialysisTherapy guidelines for peritoneal dialysis.Ther Apher Dial，2010，14(6):489－504.

11 Nakao M，YokoyamaK，YamamotoI，etal.Risk factorsfor encapsulating peritoneal sclerosis in long－term peritoneal dialysis:a retrospective observational study.Ther Apher Dial，2014，18(1):68－73.

12 Brown MC，Simpson K，Kerssens JJ，et al.Encapsulating Peritoneal Sclerosis in the New Millennium:A National Cohort Study.Clin J Am Soc Nephrol，2009，4(7):1222－1229.

13 van Westrhenen R，Aten J，Hajji N，et al.Cyclosporin A induces peritoneal fibrosis and angiogenesis during chronic peritoneal exposure to a glucose－based，lactate－buffered dialysis solution in the rat.Blood Purif，2007，25(5－6):466－472.

14 Sampimon DE，Vlijm A，Phoa SS，et al.Encapsulating peritoneal sclerosis in a peritoneal dialysis patient using biocompatible fluids only:is Alport syndrome a risk factor?Perit Dial Int，2010，30(2):240－242.

15 Vidal E，Edefonti A，Puteo F，et al.Encapsulating peritoneal sclerosis in paediatric peritoneal dialysis patients:the experience of the Italian Registry of Pediatric Chronic Dialysis.Nephrol Dial Transplant，2013，28(6):1603－1609.

16 Nakayama M.The plasma leak－to－response hypothesis:a working hypothesis on the pathogensis of encapsulating peritoneal sclerosis long－term peritoneal dialysis treatment.Perit Dial Int，2005，25(supll 4):S71－76.

17 Habib SM，Betjes MG，Fieren MW，et al.Management of encapsulating peritoneal sclerosis:a guideline on optimal and uniform treatment.Neth J Med，2011，69(11):500－507.

18 Kawanishi H，Shintaku S，Banshodani M，et al.Past and present perspectives on encapsulating peritoneal sclerosis.Contrib Nephrol，2015，185:87－97.

19 Loureiro J，Sandoval P，del Peso G，et al.Tamoxifen ameliorates peritoneal membrane damage by blocking mesothelial to mesenchymal transition in peritoneal dialysis.Plos One，2013，8(4):e61165.

20 Korte MR，Fieren MW，Sampimon DE，et al.Tamoxifen is associated with lower mortality of encapsulating peritoneal sclerosis:results of the Dutch Multicentre EPS Study.Nephrol Dial Transplant，2011，26(2):691－697.

21 Kitamura M，Nishino T，Obata Y，et al.New insights into therapeutic strategies for the treatment of peritoneal fibrosis:learning from histochemical analyses of animal models.Acta Histochem Cytochem，2014，47(4):133－143.

22 Yamamoto T，Nagasue K，Okuno S，et al.The role of peritoneal lavage and the prognostic significance of mesothelial cell area in preventing encapsulating peritoneal sclerosis.Perit Dial Int.，2010，30(3):343－352.

23 Kawanishi H，Shintaku S，Moriishi M，et al.Seventeen years＇experience of surgical options for encapsulating peritoneal sclerosis.Adv Perit Dial，2011，27:53－58.

24 Ulmer C，Braun N，Rieber F，et al.Efficacy and morbidity of surgical therapy in late－stage encapsulating peritoneal sclerosis.Surgery，2013，153(2):219－224.

25 Latus J，Ulmer C，Fritz P，et al.Encapsulating peritoneal sclerosis:a rare，serious but potentially curable complication of peritoneal dialysisexperience of a referral centre in Germany.Nephrol Dial Transplant，2013，28(4):1021－1030.