维生素D与神经系统疾病和精神疾病关系的研究进展

王珊珊，徐克雷

·前沿进展·

维生素D与神经系统疾病和精神疾病关系的研究进展

王珊珊，徐克雷

近年研究发现，维生素D(vitamin D)可作为一种多能激素参与调节细胞増殖、分化及凋亡，在脑部发育及其功能维持、血压调节、胰岛素分泌、免疫细胞分化及免疫反应调节等方面发挥着重要作用。此外，维生素D还参与多种神经系统疾病和精神疾病的病理生理过程，并在多种中枢神经系统疾病的发生和发展中占有重要地位。但目前来说，尚无充足的临床证据证明维生素D补充疗法可以治疗神经系统疾病和精神疾病，现有研究得到的结果及结论并不乐观，仍有待更严格、更合理的临床试验来更好地评估维生素D与神经系统疾病和精神疾病的关系。

维生素D；神经系统疾病；精神病；综述

维生素D(vitamin D)具有钙磷代谢调节作用，近年研究发现，其可作为一种多能激素参与调节细胞増殖、分化及凋亡，在脑部发育及其功能维持、血压调节、胰岛素分泌、免疫细胞分化及免疫反应调节等方面发挥着重要作用。此外，维生素D还参与多种神经系统疾病和精神疾病的病理生理过程，并在多种中枢神经系统疾病的发生和发展中占有重要地位。维生素D补充疗法可提高机体维生素D含量，具有潜在的治疗价值。本文综述了近年来关于维生素D与神经系统疾病和精神疾病关系方面所取得的研究进展。

1 维生素D与神经系统疾病

1.1 维生素D与脑血管疾病 越来越多的研究表明，维生素D缺乏与心血管疾病、脑血管疾病、肾脏疾病及感染等关系密切[1]，其中维生素D与脑血管疾病的关系则是当前研究的热点问题。大量临床研究结果提示，低维生素D水平会增加脑卒中发病率及脑卒中不良预后发生率。流行病学研究结果表明，低维生素D水平与缺血性脑血管疾病的发病、治疗及预后等有关，但有学者认为低维生素D水平可能只是反映低户外活动、营养状态不佳的指标，因此维生素D与脑血管疾病间的因果关系尚不明确。开展大样本临床随机对照试验以确定维生素D与脑血管疾病的因果关系、探索维生素D在不同年龄段高危人群中的最佳剂量是未来研究的重点。由于价格低廉、给药途径方便，如能将维生素D应用于脑卒中的预防、治疗及并发症防治将会起到事半功倍的效果。目前，关于维生素D与脑血管疾病关系的研究主要集中于欧美人群，针对亚洲人群的相关研究较少，由于种族、肤色及血浆维生素D水平等的差异，维生素D补充疗法的最佳剂量及国人最适标准仍是空白，而关于此方面的研究结果将为维生素D的临床应用打下基础。

Kojima等[2]进行的一项长达34年的研究结果表明，低维生素D饮食会增加脑卒中发生风险，长期低维生素D饮食日裔美国男人脑卒中发生风险明显增高，研究者据此得出结论，认为富含维生素D的食物能预防脑卒中。Sun等[3]通过Meta分析得出结论认为，尽管有证据显示维生素D缺乏可能增加心血管疾病发生风险，但25-羟维生素D与脑卒中发生风险的关系尚不明确。

1.2 维生素D与神经退行性疾病

1.2.1 阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD) 鞠康等[4]对113例AD住院患者进行的一项回顾性研究发现，仅1%患者维生素D充足、8%患者维生素D不足、31%患者维生素D缺乏、60%患者维生素D严重缺乏〔参照2011年美国医学科学院(IOM)维生素D营养状况分级标准〕，且其血清总25-羟维生素D水平(包括25-羟维生素D2、25-羟维生素D3)与认知功能呈正相关，但补充维生素D是否能提高患者认知功能仍有待进一步研究证实。Zhao等[5]进行的一项Meta分析结果显示，AD患者血清维生素D水平较同年龄段健康人群明显降低。Annweiler等[6]进行的一项系统评价和Meta分析结果显示，AD患者血清维生素D水平普遍降低，且AD引起的认知功能障碍可能与血清25-羟维生素D水平有关，血清25-羟维生素D水平可作为AD的一个潜在生物标志物。

1.2.2 非AD认知功能障碍 既往研究表明，维生素D缺乏症与成人认知功能损害有关，维生素D缺乏症患者存在哪些结构域特异性认知功能受损并不清楚。2013年，Annweiler等[7]进行的一项Meta分析结果显示，血浆25-羟维生素D水平降低提示执行功能障碍，尤其与精神转移、信息更新及处理速度障碍有关，而血浆25-羟维生素D水平与情节记忆间的关系仍不清楚。Whitehouse等[8]进行的一项研究表明，孕期维生素D缺乏孕产妇子女语言障碍发生风险明显增高，维生素D缺乏(≤46 nmol/L)孕产妇子女语言障碍发生风险为维生素D正常(>70 nmol/L)孕产妇子女的近2倍。

1.2.3 帕金森病 Ding等[9]研究发现，北美地区帕金森病患者血清25-羟维生素D3水平明显降低，维生素D缺乏与帕金森病的发生密切相关，并提示维生素D缺乏与部分患者跌倒风险增加直接相关，有必要对其关联机制进行进一步研究；但帕金森病患者未意识到维生素D3缺乏的现象仍然很普遍。

1.2.4 低维生素D水平引发脑损伤 维生素D除具有维持骨骼健康作用外，对维持包括大脑在内的其他器官和组织正常也发挥着重要作用。在Keeney等[10]进行的大鼠实验中发现，饲喂中年大鼠低维生素D饮食几个月后，其出现明显的脑自由基损伤症状，并伴有多种大脑蛋白质受损，提示低维生素D水平可造成脑损伤；研究人员据此推荐人们在咨询其医生时应确定自己体内维生素D含量，维生素D缺乏者应多食用富含维生素D食物，或服用维生素D补充剂，和/或每天获得至少10～15 min阳光照射，以确保体内维生素D含量达到参考水平，进而保护脑组织免受损伤。

2 维生素D与精神疾病

2.1 孤独症/自闭症 孤独症/自闭症是一种严重的广泛性发育障碍，维生素D缺乏可能是孤独症/自闭症的一个环境危险因素[11]。Whitehouse等[8]研究表明，居住在中波紫外线(UVB)水平较高的州的儿童及青少年罹患孤独症/自闭症的风险较居住在UVB水平较低的州的儿童及青少年要小的多，且孕期维生素D缺乏孕产妇子女语言障碍发生风险明显增高。

2.2 精神疾病 Crews等[12]研究表明，初发精神疾病(FEP)住院患者体内维生素D含量远低于健康同龄人，FEP住院患者维生素D缺乏现象非常普遍；Rylander等[13]研究认为，精神疾病患者体内25-羟维生素D不足或缺乏与情感障碍、认知功能障碍及精神病性谱系障碍有关；Gracious等[14]研究发现，在维生素D水平偏低的青少年中，约40%存在精神症状，而维生素D水平正常的青少年中仅有16%存在精神症状，而有学者认为，虽然黑人维生素D缺乏发生率较高，但维生素D缺乏与精神症状的关联性并无明显的种族差异。

2.3 抑郁症 目前，严重抑郁障碍累及约1/10的美国人，Hoang等[15]通过分析库珀中心纵向研究数据得出结论，认为低维生素D水平与包括抑郁症在内的一系列健康问题(从心血管疾病到神经系统疾病)相关。由于库珀中心纵向研究是迄今为止规模最大的关于维生素D的研究，因此其研究结果澄清了部分较小规模的研究得出的维生素D水平与抑郁症之间无关的结论。Kjrgaard等[16]进行的一项调查结果显示，英国老年人抑郁症状与维生素D缺乏(血清25-羟维生素D水平<10 μg/L)明显相关，并独立于年龄、性别、社会阶层、体质及季节，且低维生素D水平是抑郁的结果而非原因。Grant等[17]进行的巢式病例对照研究和随机临床试验结果表明，补充维生素D可以降低低血清25-羟维生素D水平女性2型糖尿病患者抑郁评分，减轻其痛苦和抑郁，存在神经性和/或疼痛感的女性在服用3～6个月维生素D2后症状也可得到明显减轻。一直以来，女性2型糖尿病患者的高抑郁发生风险及疼痛感备受关注，如确能通过维生素D补充疗法减少抑郁发作及减轻疼痛感，其将具有广阔的临床应用前景。

3 小结与展望

目前，尽管有研究显示局部组织1，25-羟维生素D2含量与血清25-羟维生素D水平并不一定平行，但绝大多数研究仍使用血清25-羟维生素D水平作为评估体内维生素D含量的指标，国内外尚缺乏统一的维生素D缺乏判断标准。20世纪90年代，血清25-羟维生素D水平<25 nmol/L被认为是维生素D缺乏；2010年，美国则将血清25-羟维生素D水平≥50 nmol/L定义为维生素D正常。鉴于血清维生素D水平参考范围的制定主要来源于维生素D对骨骼系统作用的研究，其是否适用于维生素D其他作用的研究尚不明确，相关研究报道非常少。有Meta分析结果发现，血清25-羟维生素D水平<60 nmol/L时心血管疾病发生风险呈直线增高趋势，因此推荐血清25-羟维生素D水平参考范围定为≥60 nmol/L。目前，尚缺少关于我国人群维生素D水平的流行病学调查结果，但维生素D不足或缺乏在我国人群中非常普遍。尽管维生素D补充疗法安全性较高，但鉴于有大剂量应用维生素D后发生严重高钙血症的临床报道，有学者认为维生素D中毒临界值应为10 000～50 000 U/d。

维生素D缺乏及维生素D补充疗法已成为当前研究热点之一，对其作用机制的深入研究及积极探索其临床应用价值将为多种神经系统疾病和精神疾病的预防、治疗提供新方向。鉴于当前研究结果只反映出维生素D与脑血管疾病、中枢神经系统疾病、感染、免疫反应、退行性疾病等有关而并不能完全确定是疾病自身发展伴随维生素D水平改变还是维生素D水平改变是导致这些疾病的原因，且维生素D补充疗法对上述疾病的治疗结果及结论并不乐观，尚无充足的临床证据证明维生素D补充疗法可以治疗神经系统疾病和精神疾病，因此维生素D补充疗法的推广应用价值仍有待商榷。当前的多数临床研究会采用试验设计因素来解释不理想的维生素D补充疗法的治疗结果，如维生素D剂量、性别、种族差异、合并用药等，因此仍有待更严格、更合理的临床试验来更好地评估维生素D与神经系统疾病和精神疾病的关系，探讨维生素D补充疗法对神经系统疾病和精神疾病的防治作用。

【最新研究成果】

目前，血清25-羟维生素D正常临界值尚存在争论，内分泌协会认为该值至少>75 nmol/L，美国医学研究所认为该值为30～50 nmol/L。近期发表在J Clin Endocrinol Metab杂志上的一项来自荷兰阿姆斯特丹VU大学医学中心Sohl教授及其团队的研究亦对血清25-羟维生素D正常临界值进行了探讨。

该研究数据来自阿姆斯特丹纵向衰老研究(LASA)，其共纳入1 164例平均年龄为75.2岁的荷兰人，主要观察指标为跌倒、骨折、高血压、心血管疾病、甲状旁腺素(PTH)、握力、身体活动能力、体质指数(BMI)及病死率，研究者通过建立样条回归模型的方法确定不同人群血清25-羟维生素D正常临界值：首先，确定是否存在临床相关差异；第二，确定非线性关系；第三，通过观察推测正常临界值；最后，通过最佳模型拟合确定正常临界值。研究最终得出血清25-羟维生素D最理想的临界值范围为46～68 nmol/L。女性血清25-羟维生素D正常临界值低于男性，男性为40～68 nmol/L，女性为40～58 nmol/L。年龄对血清25-羟维生素D正常临界值也有影响，<75岁人群血清25-羟维生素D正常临界值为51～72 nmol/L，≥75岁人群为38～61 nmol/L。BMI<25 kg/m2人群血清25-羟维生素D正常临界值为46～76 nmol/L，BMI≥25 kg/m2人群为42～62 nmol/L。而由于BMI较高人群25-羟维生素D主要储存于脂肪细胞，因此血清25-羟维生素D水平并不能反映总25-羟维生素D水平；年长者由于慢性疾病等会影响血清25-羟维生素D水平。

研究者据此认为，血清25-羟维生素D正常临界值应根据不同临床研究目的和人群而制定，未来的指南制定时需要考虑更多的临床背景；不支持女性、老年人及BMI较高人群血清25-羟维生素D正常临界值更高的假说。

[1]丁思文，梁庆成，吴云，等.维生素D与脑卒中的相关研究进展[J].卒中与神经疾病，2013，20(5)：319-321.

[2]Kojima G，Bell C，Abbott RD，et al.Low dietary vitamin D predicts 34-year incident stroke：the Honolulu Heart Program[J].Stroke，2012，43(8)：2163-2167.

[3]Sun Q，Pan A，Hu FB，et al.25-Hydroxyvitamin D levels and the risk of stroke：a prospective study and meta-analysis[J].Stroke，2012，43(6)：1470-1477.

[4]鞠康，周建烈，陈思路，等.阿尔茨海默病与维生素D水平的关系[J].中华临床营养杂志，2013，21(3)：143-146.

[5]Zhao Y，Sun Y，Ji HF，et al.Vitamin D levels in Alzheimer′s and Parkinson′s diseases：a meta-analysis[J].Nutrition，2013，29(6)：828-832.

[6]Annweiler C，Llewellyn DJ，Beauchet O，et al.Low serum vitamin D concentrations in Alzheimer′s disease：a systematic review and meta-analysis[J].J Alzheimers Dis，2013，33(3)：659-674.

[7]Annweiler C，Montero-Odasso M，Llewellyn DJ，et al.Meta-analysis of memory and executive dysfunctions in relation to vitamin D[J].J Alzheimers Dis，2013，37(1)：147-171.

[8]Whitehouse AJ，Holt BJ，Serralha M，et al.Maternal serum vitamin D levels during pregnancy and offspring neurocognitive development[J].Pediatrics，2012，129(3)：485-493.

[9]Ding H，Dhima K，Lockhart KC，et al.Unrecognized vitamin D3deficiency is common in Parkinson disease：Harvard Biomarker Study[J].Neurology，2013，81(17)：1531-1537.

[10]Keeney JT，Förster S，Sultana R，et al.Dietary vitamin D deficiency in rats from middle to old age leads to elevated tyrosine nitration and proteomics changes in levels of key proteins in brain：implications for low vitamin D-dependent age-related cognitive decline[J].Free Radic Biol Med，2013，65：324-334.

[11]段小燕.维生素D与孤独症谱系障碍的关系[J].中国当代儿科杂志，2013，15(8)：698-702.

[12]Crews M，Lally J，Gardner-Sood P，et al.Vitamin D deficiency in first episode psychosis：a case-control study[J].Schizophr Res，2013，150(2/3)：533-537.

[13]Rylander M，Verhulst S.Vitamin D insufficiency in psychiatric inpatients[J].J Psychiatr Pract，2013，19(4)：296-300.

[14]Gracious BL，Finucane TL，Friedman-Campbell M，et al.Vitamin D deficiency and psychotic features in mentally ill adolescents：a cross-sectional study[J].BMC Psychiatry，2012，12：38.

[15]Hoang MT，Defina LF，Willis BL，et al.Association between low serum 25-hydroxyvitamin D and depression in a large sample of healthy adults：the Cooper Center longitudinal study[J].Mayo Clin Proc，2011，86(11)：1050-1055.

[17]Grant WB.Low serum 25-hydroxyvitamin D levels and the bidirectional association between depression and type 2 diabetes mellitus in women[J].Arch Intern Med，2011，171(11)：1041；author reply 1041-1042.

(本文编辑：鹿飞飞)

300011 天津市职业病防治院(天津市工人医院)

王珊珊，徐克雷.维生素D与神经系统疾病和精神疾病关系的研究进展[J].实用心脑肺血管病杂志，2015，23(5)：050-052.[www.syxnf.net]

R 346.5 R 74 R 749

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2015.05.014

2015-01-10；

2015-04-28)

Wang SS，Xu KL.Progress on relationship between vitamin D and nervous system disease，mental disease[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(5)：050-052.