纳米组织工程血管支架研究和应用

于敏

基础医学

纳米组织工程血管支架研究和应用

于敏

纳米材料在生物医学应用中有巨大潜力，随着纳米医药科学的发展，越来越多的纳米组织工程血管支架应用于临床。纳米支架包括纳米结构或者纳米表面修饰的血管支架，能够模仿细胞外基质，可以影响细胞排列、黏附以及分化，可以更好地促进内皮化。纳米级的支架系统可以传递生物大分子，并由此影响细胞的活动、功能以及表型来促进血管再生。多功能纳米支架可以实现可视化并且能够引导细胞定位。就纳米组织工程血管支架有关研究和应用问题做一阐述，以期为以后的研究方向及研究方法提供参考。

纳米；血管支架；组织工程

纳米医药科学的出现将纳米技术和医药技术融合在一起，而在纳米水平，正是多数生物学过程发生的水平，细胞对刺激的感受及反应也是在纳米级的空间尺度上。这些生物学过程可以通过应用纳米医药技术被更好地监测、控制。现在纳米医药科学的研究方向主要集中于治疗和诊断的进展，比如纳米级的药物输送系统的发展以及纳米级对比剂颗粒应用于医学影像系统，也研究再生药物和组织工程，比如植入物、支架以及经过纳米修饰的生物材料。

1　纳米血管支架与细胞外基质

细胞外基质（ECM）对细胞非常重要，是细胞生存的基本环境，而且可以指导或调节细胞形态、生长、迁移和分化。细胞外基质骨架是由直径5～500nm的纳米纤维构建而成。这些纤维主要包括胶原蛋白和弹性蛋白，并且由纳米级的黏附蛋白比如层粘连蛋白和纤连蛋白修饰。目前的纳米血管支架是由三维结构的多孔交织材料构建而成，而最近研究提出，血管组织工程支架的纳米级特征具有越来越高的重要性，因为其可以作为一种准确复制细胞外基质的方法。目前，组织工程师也在研究纳米支架中纳米级结构特征的技术发展，为了让这些纳米级结构可以复制细胞外基质的结构特征［1］。

Zhang等［2］报道了一种基于天然聚合纤维的纳米支架，这种凝胶状的支架由纳米纤维（纤维直径200～400 nm）构建并且经化学修饰（即聚乙二醇修饰，PEGylation）后可以显示出更强大的机械特性，能够为细胞种植提供更稳定的管型网格。支架中应用的纤维可以是天然的，也可以是人工合成的，并且需要应用多种技术比如电子纺织或平面分离技术等合成。另外，纳米支架设计成模仿基底膜特征的构型，对于引导细胞生长迁移具有独特的形状特征。

2　纳米血管支架制作技术

2.1电子纺织技术电子纺织技术是组织工程中一项最易控制、简单以及流行的纳米血管支架制作方法，通过在电场中用注射器将溶液注射到旋转的收集器中形成纤维。应用电子纺织技术，纤维的特征比如尺寸、倾向性、结构特点（比如实心的、壳核的、多孔的以及旋转的）以及纤维与生物活性分子的作用过程都可以被控制。合成多聚物（比如PLGA、PCL和PLCL）、天然生物材料（比如胶原蛋白、弹力蛋白、纤维蛋白等）以及合成多聚物与天然多聚物的混合生物材料等多种材料都可以作为组织工程中模仿细胞外基质纳米结构的材料。尽管天然多聚物（比如纤维蛋白）的纳米结构是由蛋白质的特征决定的，但依然可以通过控制以及组织其结构来加工它们。

Peruncherry等［3］展示了PVA介导的电子纺织技术，这种技术使用双注射器系统，适用于纤维蛋白原和凝血酶，能够产生直径50～500 nm的纳米纤维。间充质干细胞（MSCs）可以黏附于产生的纤维上，并播散增生。在血管组织工程中，增强内皮细胞的活性，比如黏附、排列、生长和分化等，对于成功的血管再生是非常重要的。Hajiali等［4］应用一种复合多聚纳米纤维平台，这种平台是通过电子纺织技术应用合成纤维（PGA）和天然多聚物（凝胶，gelatin）编织而成，用于血管细胞培养。依靠凝胶的聚集以及与合成纤维（PGA）的联合，纳米纤维支架拥有多种不同的机械特性，并且在平滑肌细胞（SMC）和内皮细胞（EC）的反应方面显示出不同的效果。电子纺织纤维已经成功的集成于大血管移植的内膜表面，然而在构建较高孔隙度的电子纺织纤维方面仍存在挑战。高孔隙度的电子纺织纤维可以允许细胞迁移到厚的3D支架深层。随着电子纺织技术的进展，这项问题也会随着天然以及合成材料的变化而不断发展。

2.2面分离技术与自动集合技术模仿天然细胞外基质的PLLA纳米纤维（直径50～500 nm）是由液-液面分离以及低温凝胶技术生成的。这些生物可降解支架的多孔性纳米级结构可以提高血管细胞的黏附性和生长速度，这是因为这种材料可以提供传导性更好的环境。

自动集合（SA）对于生产直径低至5 nm的附带生物活性部分的纳米纤维是一项有吸引力的技术。Stupp实验室开创了肽链结构域的先河［5］，由4种基本功能单元组成：①亲水性部分；②β折叠结构单元；③一系列带电的氨基酸；④生物活性分子。每种功能单元都有特别的功能作用，比如，β折叠单元是大多数机械特性、凝胶动力学以及结构特性产生的原因。这种方法可以用于生产直径低至6 nm、长度达几毫米的纤维，而且弹力系数为10 kPa。对于在血管组织工程中的应用，Rajangam等［6］建议将肝素结合多肽的双亲性自动集合胶作为内皮细胞（EC）黏附的纳米结构平台，这种平台可以输送血管生成生长因子比如血管内皮生长因子（VEGFs）等。

另外，Jung等［7］提示先进的自动集合（SA）多肽亲水胶体系统能够增强内皮细胞（EC）活性，表现为细胞增生或细胞表达CD31，主要通过化学修饰包括β折叠结扎和RGD增加。类似的，Cho等展示了一种可自动集合的纳米纤维支架，包含了一个RGD样模块、RAD多肽（RAD16-），通过在受伤组织中上调VEGF水平增强了血管生成能力。作者提示内皮细胞（ECs）和RAD多肽之间存在微弱的相互作用，这种相互作用是通过β3整合蛋白、MAPK、ERK通路发挥作用，相比RGD可以促进内皮细胞更多的迁移。Tambralli等［8］发展了外层覆盖有自动集合MMP2敏感序列和RGD多肽的PCL纳米纤维，这种结构可以提高细胞黏附和扩散效率。在Narmoneva等［9］的研究中，从离子自身互补多肽产生纳米纤维凝胶，心肌细胞与内皮细胞单独种植于这些凝胶中，或者是种植在已经由内皮细胞预血管化24 h的凝胶中。与内皮细胞共同培养可以促进心肌细胞之间形成适当的连接。预血管化的凝胶增加了心肌细胞的自发性收缩，证实可以增强心肌细胞功能。在后来的研究中，纳米纤维凝胶注射到小鼠心肌中可以显示内皮细胞和平滑肌细胞的聚集。总的来说，复合了自动集合纳米纤维的支架对新生血管化有明显益处。

3　纳米级表面修饰的血管支架

应用于血管的纳米模仿技术是设法寻求模仿基底膜的生物学特性来引导各种细胞行为的一种技术。在Lu等［10］的研究中，在多种纳米级和毫米级表面修饰的钛支架之间比较了内皮细胞黏附和生长的速度。带线性沟（750 nm）均一的纳米级表面修饰的支架显示了较强的内皮细胞黏附和生长能力，比毫米级别表面修饰或者随机纳米表面修饰的支架有明显优势。相似的，为了增加内皮细胞覆盖，Fine等［11］发展了纳米管涂层钛支架。自动集合Rosette纳米管具有纳米级旋转结构，是由类似于DNA碱基之间氢键稳定的，比如鸟嘌呤和胞嘧啶（GC模块）之间的氢键，并且包括一条氨基酸（赖氨酸）侧链。这项研究证实血管支架的纳米仿生表面可以增强内皮细胞的黏附和生长能力。Dalby等［12］在聚苯乙烯表面制作了高度为13、35及95 nm的纳米岛。内皮细胞在这种表面比光滑表面更容易播散，而13 nm高的纳米岛表面内皮细胞播散面积最大。根据Wang等［13］的研究，纳米结构的PLGA支架可以影响内皮细胞黏附和增生，提示粗糙程度较低的表面（20 nm）比粗糙程度较高的表面（80 nm）有较高的细胞活性。

除了基于内皮细胞的研究，在Yim等［14］的研究中，平滑肌细胞（SMCs）在纳米型PMMA和PDMS基质形态学观察中发现细胞形态更加伸展，排列更加整齐，但增长趋势减缓。在Miller等［15］的另一项研究中，多聚PLGA膜上虽没有规律的沟痕，但包含有纳米级的形态变化，发现两种类型的细胞（平滑肌细胞和内皮细胞）的密度都增加了。Chung等［16］在聚氨酯膜表面制作了纳米级的粗糙表面，这是通过应用均一的或者不同链长度的聚乙二醇（PEG）分子与RGD共轭涂层实现的。人类脐静脉内皮细胞（HUVECs）在不同链长度的粗糙膜表面更易黏附而且增生更快。另外，可以应用纳米级表面操控技术在3D天然凝胶中完成生物活性分子与预先构建的人工血管结合。在最近的Hadjizadeh等［17］的研究报告中，将内皮细胞培养在100 μm厚的多聚乙烯对苯二甲酸纤维膜上，纤维膜表面包含RGD序列，内皮细胞排列的RGD纳米纤维嵌入在纤维蛋白凝胶中，显示了纳米纤维膜较好的引导性以及在与成纤维细胞共培养的系统中与内皮细胞的密切联系。

4　多功能纳米组织工程血管支架

4.1可输送生物活性分子的纳米支架纳米组织工程血管支架也可以用作输送治疗性生物活性分子的运输工具，制作具有生物功能的纳米结构是组织工程领域非常有吸引力的研究方向。它不但可以在再生过程中提供与种植细胞或宿主细胞相似的细胞外基质环境，而且可以由生物活性分子诱导产生局部的特殊环境。电子纺织的纳米纤维支架可以输送多种蛋白，还包括生长因子等调节蛋白，主要输送方式有：物理吸收、混合或同轴电子纺织、共价键固定等。Kim等［18］应用由PCL溶液和明胶（50∶50）混合电子纺织而成的纳米纤维，直径400～500 nm，然后用肝素表面修饰，用来作为bFGF的输送载体。可以根据纳米纤维支架制作过程中应用的明胶量不同以及是否共轭肝素来调节bFGF的输送速率。结果显示，实验第9天较多量肝素修饰的纤维支架上HUVEC和MSC的生长量最大。

4.1.1纳米支架生物活性分子释放调节现在已经有新的技术来维持或者控制生物活性分子的释放，而不是初始爆炸性的释放。在Wei等的报告中，PLGA微球体和PLLA电子纺织纳米纤维结合在一起可以形成长达40 d的持续性PDGF-BB释放。最近出现的可以输送蛋白质的工程技术是同轴电子纺织技术，通过用叠在一起的针同时注射两种单独的液体来制造多层纳米纤维［19］。将需要释放的分子装载于被PCL外层覆盖的PEG中心，可以通过改变支架直径来控制FITC-BSA或者PDGF-BB的释放（比如流速、PEG集合、PEG分子量等）。还有，Lu等［20］应用同轴电子纺织系统制作了双层纤维（直径约3～4 μm的纤维），附带固定肝素的阳离子化的凝胶外层作为高级VEGF释放载体扮演了重要角色。

4.1.2可输送生物活性分子纳米支架制作技术可输送生物活性分子的纳米支架制作技术有多种，然而，需要根据输送目的和靶细胞类型选择合适的制作方法。Sahoo等［21］比较了两种不同的bFGF输送方法（同质混合和壳核类型），这两种方法都是应用纳米纺织技术制作PLGA纳米纤维（直径200～300 nm），这两种方法与细胞外基质蛋白（胶原蛋白和纤连蛋白）的产生以及兔BMSCs增生有关。同质混合的bFGF显示有超过一周的较高释放比，成纤维相关的基因表达也较核心装载的系统多。

多形性天然凝胶系统已经发展为能够有效地控制几种生长因子（比如TGF-β1/PDGF-BB、VEGF/PDGF-BB）独立释放的能力，释放的种类及速度根据它们参与组织再生的过程和方式的不同而不同。纳米运输材料也可以与纳米纤维支架结合。根据Tan等［22］的研究，VEGF在溶液中的浓度分别为50 ng/ml和250 ng/ml，加载于肝素/壳聚糖纳米颗粒（NPs）上，这些纳米颗粒（NPs）化学固定到牛去细胞纳米纤维支架上。这种系统可以引导生长因子持续释放，总释放量可以达到加载初始量的37%（浓度50 ng/ml）和42%（浓度250 ng/ml），持续时间长达30 d。

水凝胶可以保证基因与持续可控的释放介质结合并能阻止DNA降解。在Breen等［23］的体内研究模型中，包裹编码β半乳糖苷酶基因的腺病毒运载体的纤维蛋白凝胶展示了非常高的转染活性。在大鼠耳溃疡模型中，与仅有病毒载体组相比，纤维蛋白凝胶包裹组伤口治愈及再血管化明显增强，并且无任何严重不良反应。据此研究可得出，纤维蛋白凝胶可用于释放基因，比如运载增强绿色荧光蛋白（eGFR）基因的质粒DNA，可以在体内表达β半乳糖苷酶和荧光素酶。

4.1.3可输送生物活性分子纳米支架复合结构使用自动集合纤维的最新进展是其形成复合结构的能力。Chow等［24］证实基于多肽的纤维膜允许细胞黏附，也可以结合和释放生长因子，这与Rajangam等［6］的研究结果相似。透明质酸与阳离子多肽结合，多肽中带有肝素结合域，可以形成纤维膜，MSCs可以在纤维膜上黏附增生。另外，在鸡尿囊膜实验中，尿囊膜加载了少量的生长因子可以出现健壮的血管增生，而没有加载生长因子或者添加可溶性生长因子的尿囊膜中血管增生较差。研究也发现，这些蛋白也可以复合在支架上，固定于支架表面或者通过化学修饰固定。在Ferreira等［25］的研究中，ESCs没有显示出任何严重的活力缺失，并且在RGD多肽或者VEGF复合的葡聚糖基质中表达内皮细胞表型标记比如Tie-2，AC133，和CD31等。

4.2可体外监测的纳米支架最近，组织工程学与临床广泛应用的影像技术（比如超声和MRI）结合，来监测体外组织工程所建立的环境下生物分子聚集程度随时间失效的情况。Kreitz等［26］为了评价细胞外基质中生物分子在种植过细胞的纤维支架培养过程中的聚集情况，将灰度值与羟脯氨酸量进行关联，而羟脯氨酸是胶原纤维在13 MHz超声下可以显像的一种成分。然而，这项进展并没有将细胞合成的多种分子的量的增加或者减少的分布情况标示出来。

4.2.1可视化纳米血管支架可以通过应用混合有对比剂的材料或者轻度敏感的材料制作支架使组织工程血管可视化。Cunha-Reis等［27］建议直接应用基于材料的监控系统，这样可以在体内直接观察到植入支架的形态学变化。应用四乙基若丹明异硫氰酸盐（TRITC），这是一种免疫组化常用的荧光染料，壳聚糖薄膜（80 μm厚）表面的荧光强度可以应用共聚焦显微镜测量，然后根据荧光强度随时间的变化关系与重量流失成线性相关。Cai等［28］报告生物可降解的多孔PLGA支架可以直接应用光声图像（声学或者光学图像）进行观察，即使这些支架位于血液或者肌肉组织中而又没有细胞标记。这是因为PLGA包含单层壁纳米管（直径1～2 nm），可以作为信号增强剂。另外，Yang等［29］建议使用新的荧光生物材料作为下一代多功能支架材料，他们通过体外细胞实验以及裸鼠体内注射实验来研究其光学图像特性。这项进展是多聚（枸橼酸辛盐）交联特殊氨基酸（比如丝氨酸或半胱氨酸）可以表现出特殊的激动、发射、量子产量水平。Bull等［30］发展了自动聚集多肽，形成球形和纤维状纳米结构（直径6～8 nm），并与经过修饰的MRI对比剂相伴随（Gd（Ⅲ））。凝胶支架可以在体内通过MRI追踪，监测其迁移、降解等过程。自动聚集多肽以前用于再生医学的支架，因此这种系统可扩展用于血管组织工程。

4.2.2自发光纳米血管支架Yang等［31］报道，附带自发光系统的同轴电子纺织支架可以产生电激发光。这种支架总共有三层，分别是金属核心、三联吡啶钌和多聚物（乙基氧化物）、铟锡氧化物。这三层分别作为阴极、离子充电空间和阳极。这些双功能支架可以作为更稳定的医学影像信号源，而且没有明显的细胞毒性。这就有助于支架的机械特性、生物相容性以及生物可降解性等性能根据不同的组织特点得到优化。作为血管组织支架，Ito等［32］制作了三层支架，由血管细胞、脂质体包裹的10 nm磁性纳米颗粒（Fe3O4）以及环绕的圆柱磁铁组成。这个支架系统可以将多种纳米级系统组合起来，包括支架、细胞种植、生物医学影像以及运输系统。

4.3纳米血管支架与细胞引导定位带有磁性标签的细胞可以靠磁力引导至支架内的满意位置。Shimizu等［33］的研究中，用包含10 nm磁性纳米颗粒阳离子脂质体标记成纤维细胞，然后将成纤维细胞用磁力引导至去细胞的颈总动脉支架，总体附着率达99%。这项研究显示，应用磁性细胞种植技术将细胞引导至去细胞支架可以应用于血管组织工程。还有，磁性标记的细胞或者支架可以在体内应用MRI显示影像以及追踪。另外，一种自动的纳米颗粒生物打印系统可以打印血管支架，这对于支架技术非常有吸引力，有很大的发展空间。多功能纳米支架可以通过分型、运输生物活性分子以及基于对比剂特性的影响提供单一的或者特殊的细胞环境。Buyukhatipoglu等［34］应用生物打印技术和20～40 nm的磁性氧化铁纳米颗粒来种植细胞，并用海藻酸盐编织特殊类型表面作为人工血管引导导管。由于内皮细胞在纳米颗粒以及压力中活力降低，提高细胞活性仍然是一项挑战。复合支架的机械特性与纺织物的参数比如集中度和纳米颗粒的大小以及胶体的浓度有关。

总之，血管支架已经应用于临床多年，而纳米技术的发展给血管支架带来了新的发展及变化。目前的纳米组织工程血管支架已经越来越多样化，在临床中的应用也越来越广泛。随着纳米科学的进步以及医学的发展，纳米组织工程血管支架必将越来越完善，在临床中发挥的作用也将越来越重要。

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［本文编辑：韩仲琪］

Research for nano tissue engineering vascular scaffolds and their application

YU Min.Dept.ofMedical Engineer，No.401 Hospital，Qingdao，Shandong 266071，China

［Abscrat］Nano-materials have great potential for biomedical applications.With the development of nanoscience and medicine，more and more nano stents will be used in clinical tissue engineering.Nanoscaffolds，comprising nano-surface modification of nano-structure or stent，have the capable of mimicking the extracellular matrix，and can affect cell arrangement，adhesion and differentiation，and promoting endothelialization.Nanoscale scaffold system can deliever biological macromolecules，and thus affects cell activity，function and phenotype which promote angiogenesis.Multifunctional nano stent can be able to guide and visualize cellular localization.This review focused on nano-medicine and nano-materials science，especially the latest research for and application of nanotechnology in tissue engineering vascular stents，and provided a reference for future research directions and research methods.

Nano；Vascular scarffolds；Tissue engineering

266071山东青岛，解放军401医院医学工程科（于敏）

R318

A