连续性血液净化疗法对危重患者药物清除率的影响＊

马丽丽，许红梅

连续性血液净化疗法对危重患者药物清除率的影响＊

马丽丽，许红梅＊

通过查阅文献，笔者了解了药物本身药理学以及连续性血液净化治疗的滤过膜材料、面积、孔径大小，透析液/超滤液流速，过滤器使用时间，血液滤过模式以及滤过原理等对药物清除率的影响，总结了连续性血液滤过治疗对各类药物清除率的研究进展，为临床医师调整治疗方案，更好地进行个体化治疗提供参考，为药物清除率的进一步研究拓展了思路。

连续性血液净化疗法；连续性肾替代治疗；药物清除率

近年来连续性血液净化治疗（continuous blood purification，CBP）在临床中应用越来越广泛，并有效地改善了患者的预后，成为危重患者的重要救治措施。CBP在清除电解质、含氮废物、细胞因子达到治疗目的的同时对药物也起到一定的清除作用，文献证实它可降低体内有效药物浓度，进而起到药物剂量调整的作用［1-3］。因此，探究危重患者接受CBP治疗时对药物清除率的影响，对于临床安全、合理应用药物具有重要的意义。

1　连续性血液净化疗法

连续性血液净化疗法又名连续性肾替代疗法（continuous renal replacement therapy，CRRT）是采用每天连续24 h或接近24 h的一种连续性血液净化疗法以替代受损肾功能，连续、缓慢、等渗清除水分和溶质的治疗方式的总称。根据滤膜或透析膜的材料成分及膜面积、治疗的持续时间、血液流速、透析液或超滤液流速以及置换液是前置换或是后置换的不同，分为不同的治疗模式。CVVH是最常用的CRRT方式［4］。CRRT中液体和代谢废物及药物的清除主要有3种机制：弥散、对流及吸附。连续性静脉-静脉血液透析（continuous venovenous hemodialysis，CVVHD）主要应用弥散原理，连续性静脉-静脉血液滤过（continuousvenovenous hemofiltration，CVVH）主要应用对流原理对药物和溶质进行清除，连续静脉-静脉血液透析滤过（continuous venovenous hemodiafiltration，CVVHDF）则同时应用弥散和对流的原理，因此其清除率高于其他两种净化疗法。

2　药物药理学特性对药物清除率的影响

药物本身分子量、血浆蛋白结合率和分布容积（volume of distribution，Vd）是影响药物清除率的重要因素。提取率（extraction ratio，ER）是指血浆中溶质通过滤器清除的比例，ER=（动脉端溶质浓度—静脉端溶质浓度）/动脉端溶质浓度，清除率（clearance，CL）CL=ER×血液流速。低分子量和低Vd的药物，它们主要分布在细胞外间隙，并且是低蛋白结合率，因此它们很容易被CRRT清除。相反，大分子的物质、亲脂性或高蛋白质结合率、较大的Vd的药物，则不会被这些透析方式清除。如果一种溶质的Vd比身体总水分大或约占总体重量的60%（即0.6 L/kg）其和组织的结合就非常有意义，不大可能被CRRT高效的清除。

溶质也可以存在于细胞内，包括脂肪储存、结合于血浆或结合组织蛋白质。细胞内空间作为一个存储药物的第二空间。随着时间的推移，物质会从细胞内移出到血液里，使药物重新分配。不同的物质，再分配的速率变化很大，并可能影响CRRT的应用［4］。

3　CBP对药物清除率的影响

3.1滤过膜对药物清除率的影响血滤器对药物的清除能力受膜的材料、膜面积、孔径的大小及滤器膜的通透性的影响。聚砜膜的通透性＞聚丙烯腈＞醋酸纤维素，高分子合成膜如聚丙烯腈等对中、大分子药物的清除能力强，而纤维素膜对小分子药物的清除能力强，膜的面积越大药物的清除能力越强。再者，不同的膜吸附能力也不同，Tian［5］通过体外模型研究血滤器对阿米长星清除率的影响时发现聚丙烯腈（PAN）滤波器对丁卡那霉素的吸附显著大于聚酰胺过滤器。

3.2透析液/超滤液流速对药物清除率的影响透析液/超滤液流速通过影响对流的速率从而影响了药物的清除率。Davies等［6］证实连续性动脉静脉血液透析时，随着流速的增大，对各种溶质的清除率也随之增加。因此相同治疗模式下，透析液/超滤液流速越大，药物的清除率越大。

3.3过滤器使用时间对药物清除率的影响对于大多数药物，CRRT对它的清除是依靠对流或扩散的原理。在血液流经过滤器的最初几分钟里在原有膜表面形成一个蛋白质二级膜，使膜变厚阻碍对流溶质的清除［7］。De Vriese［8］研究用CRRT治疗感染性休克时发现细胞因子的清除率受过滤器使用时间的影响，Pasko［4］认为过滤器使用12 h后溶质的清除率显著降低，Churchwell在研究清除率与时间的关系时发现过滤器的寿命对尿素和肌酸酐等小分子物质可能影响不大，但会降低药物的清除率［9］。早期的报告指出，过滤器平均寿命约24 h［10］，随着技术的改进，枸橼酸等抗凝药的使用，使过滤器和管路的寿命增加［11］。现在制造商在说明中建议可使用48～72 h。

3.4CBP模式对于药物清除率的影响目前重症监护室最常用的治疗模式是CVVH，CVVHD和CVVHDF。不同模式清除溶质及药物的原理也不同。Churchwell等［9］报道当在任何给定的透析/超滤流速时药物的清除率：CVVH＞CVVHDF＞CVVHD。

3.4.1对流对药物清除率的影响血液滤过时，血液中的水分在跨膜压作用下由血液侧对流至滤过液侧，血液中能通过膜的药物也随着水分的传递从血液进入滤过液，从而被清除。血液滤过中用对流方法对溶质的清除几乎不受相对分子质量的影响，其对各种溶质、药物的清除溶质能力可以用筛分系数（Sc）表示，即超滤液中某溶质浓度（Cuf）和血浆中浓度（Cp）比值来表示，也可以用二者的药时曲线下面积之比表示Sc=Cuf/Cp或者Sc=AUCuf/AUCp.。但是Sc是一个动态的参数，有赖于膜的使用寿命和滤过分数（Quf/Qb：超滤液流速/血液流速）。对流清除率的公式可以表示为：KEF=2（XEF×QEF）/（X1+X0）。KEF为对流清除率、XEF为废液中物质的浓度、QEF为流出液速度、X1动脉端物质的浓度、X0静脉端物质的浓度。

另外，在血液滤过过程中会产生超滤液，为了维持足够的循环容量，需要替代液的补充。在血液滤过过程中，根据替代液补充的先后顺序分为前稀释和后稀释，不同的稀释模式在一定程度上也可以影响药物的清除。Uchino等［12］研究发现在高容量血液滤过中前置换和后置换会影响药物和一些小分子物质的清除率和滤过系数。Brunet等［13］在研究前稀释液对清除率的影响时发现，前置换液稀释了血液中的药物浓度，大约能够降低15%～20%的药物清除率。而在实际操作中，往往同时遇到前稀释和后稀释，因此使溶质清除率的计算更加复杂。

3.4.2弥散对药物清除率的影响弥散作用是根据Gibbs—Donnon膜平衡原理，水分从渗透浓度低的一侧向高的一侧渗透，溶质从浓度高的一侧通过半透膜向低的一侧移动，最后达到动态平衡。溶质被清除的效能取决于浓度梯度和透析膜的孔隙率及膜面积，与对流清除相比，扩散清除的能力随溶质分子量增加而下降，因此传统透析膜比高分子合成膜受相对分子质量的影响更大［14］。

透析中用透析液的饱和度（Sd）来反应清除各种溶质和药物的能力。Sd为用透析液中药物的浓度（Cd）与血浆中的药物浓度（Cp）的比值来表示，或根据二者药时曲线下的面积的比值来表示即Sd=Cd/Cp或者Sd=AUCd/AUCp。其中Sd的影响因素包括药物的血浆蛋白的结合率、膜孔径的表面积、规格、厚度、所用药物的分子质量和透析溶液流量与血流量的比值等。

3.4.3弥散/对流结合对药物清除率的影响连续性的血液透析滤过（CVVHDF）是将弥散和对流结合起来。理论上，在采用后稀释模式时，药物的清除率（CLHDF）可以通过弥散清除率（CLHD）与对流清除率（CLHF）之和来表示CLHDF=CLub+CLHF。而Brunet等［15］认为CVVHDF模式对溶质和药物的清除并不仅仅是将单一的清除率相加，其对药物的清除更为复杂。Cussonneau等［16］认为CVVH的清除率可表示为：CLhf=S×Quf×［Qh/（Qh+Qsubst）］，S=2Cef/（Ca+Cv），Quf、Qh、Qsubst分别为滤液、血液及置换液的流速，Cef、Ca、Cv分别为滤液、滤器动脉端和静脉端溶质的浓度；CVVHDF中清除率为：CLhdf=1-Fb×（Quf+Qd），Fb为药物的血浆中蛋白结合率。

4　CBP对其他药物清除率的影响

4.1CBP对抗生素清除率的影响由于CRRT对抗生素类药物清除率的影响，Trotman等［17］早在2005年通过全面回顾Medline文献，制订了成人危重患者接受CRRT时常用抗生素的推荐剂量。近期Paciullo［18］让4例接受CVVH治疗的患者接受20 mg/kg万古霉素静脉滴注1 h，并在给药后4 h、24 h、36 h测血药浓度，结果24 h时仅1例可检测到万古霉素浓度（5.2 mg/L），Petejova［19］同样发现17 例CVVH治疗的脓毒症伴急性肾损伤的患者应用万古霉素的第1天CRRT对万古霉素的清除率占肾功能正常人的万古霉素总清除率的50%～60%，可见CRRT增加了药物的清除率需要加大万古霉素的用量。Ulldemolins等［20］认为CRRT对β-内酰胺类（美罗培南，哌拉西林和头孢曲松）的清除率增加因此在首次应用药物时需要额外增加剂量，同时在以后的每天应检测血药浓度来调整剂量。Taccone［21］认为建议的10 mg/kg的阿米卡星负荷剂量可能因为CRRT的清除作用导致血药浓度不足，当用25 mg/kg的最大剂量时患者血清的峰值浓度为＞64 mg/L，这相当于欧洲委员会药敏试验的8倍浓度，氨基糖苷类具有较大肾毒性，因此在应用时要做好血药浓度的检测。而对阿尼芬净的研究中Aguilar［22］发现CRRT对阿尼芬净清除的影响似乎可以忽略不计，同样Hirata［23］对接受米卡芬净治疗的9例未接受CRRT和4例需要CVVHDF维持电解质平衡的患者进行对比发现CVVHDF下Vd为（17.5± 4.4）L，CLTOTAL为（1.4±0.7）L/hr，与未用CVVHD的比差别不大，因此无须调整剂量。

4.2CBP对依诺肝素清除率的影响Isla等［24］通过研究发现CRRT时滤过膜对伊诺肝素有不同的吸附作用，AN69膜比聚砜膜对伊诺肝素的清除率低。在CVVH模式下，AN69的滤过系数为0.34± 0.04，而聚砜膜为0.21±0.03；在CVVHD模式下，AN69的滤过系数为0.38±0.04，而聚砜膜为0.16± 0.03。因此他们建议根据不同滤器及模式调整伊诺肝素的剂量。

4.3CBP对镇静药清除率的影响Swart等［25］研究20个肾功能衰竭接受CVVH治疗的危重患者，分别接受咪达唑仑（n=10）或劳拉西泮（n=10）连续输液，检测结果发现CVVH不能有效清除咪达唑仑和劳拉西泮。Bolon等［26］同样发现在CVVHD模式下咪达唑仑CLCRRT为0.13～4.70 ml/min，筛分系数0.006～0.26，半衰期7.6～22.8 h，Vd为1.2～3.2 L/kg，1-羟基咪达唑仑CLCRRT为0.14 ml/min，筛分系数0.007，1-羟基咪达唑仑葡糖苷酸的CLCRRT为7.8～12 ml/min，筛分系数0.36～0.63，可见咪达唑仑不能通过CVVHD有效去除，因此无须调整咪达唑仑的剂量。

4.4CBP对免疫抑制药清除率的影响Cussonneau［16］研究CVVHD和CVVHDF下对霉酚酸（MPA）和其代谢物酚醛葡糖苷酸（MPAG）的清除率影响时发现筛分系数0.02～0.04（MPA）、0.16～0.33（MPAG），清除率0.71～2.28 ml/min（MPA）、7.52～19.45 ml/min （MPAG），笔者认为蛋白结合率高的MPA不会被CRRT有效的清除，因此无须改变用量。

综上所述可见，随着近年来CRRT技术在临床当中的广泛应用，对于CRRT对药物清除率的研究也日益增多。滤器膜的材料、面积、孔径大小，透析液/超滤液流速，过滤器使用时间，不同模式以及药物本身的特点等都会影响药物的清除率，并且引起临床应用药物时的剂量调整。目前人们已经研究了CRRT对众多药物清除率的影响尤其是抗生素药物，并有效地指导了临床用药。而对于血流动力学的不稳定的危重患者常常需要使用血管活性药物来维持生命和器官灌注，已有研究表明应用CRRT后去甲肾上腺素用量减少。2001年，Cole等［27］对ICU收治的11例感染性休克和MODS的患者进行了一项随机交叉设计的临床研究，结果显示HVHF 与CVVH治疗时去甲肾上腺素需要量均减少。Honore等［28］发现CBP可使心脏指数提高，去甲肾上腺素的用量明显减少。但是目前尚无CBP对血管活性药物的药效学及清除率影响的研究。对CRRT中血管活性药物药动学特性的研究有助于医师和药师调整治疗方案，更好地进行个体化的治疗。因此根据现代ICU内的具体情况建立更多的药动学模型，做更多应用血管活性药物的临床研究，成为未来研究的一个新的方向。

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［本文编辑：韩仲琪］

Influence of continuous blood purification on the drug clearance ratio of the critical patients

MA Li-li，XV Hong-mei.The Affiliated Hospital of Binzhou Med.College，Binzhou，Shandong 256600，China

Through literature search authors reviewed following issues as the drug clearance is effected by the pharmacology of the drug-itself，filtration membrane material，size，pore size，dialysate/ultrafiltrate flow rate，filter usage time，hemofiltration mode and filtration principles and so on when a patient is receiving continuous blood purification；also summarized the research progress on drug clearance effected by continuous blood purification. Above-mentioned materials could provide a reference for clinicians to adjust the treatment plan and implement individualized treatment，as well as a pioneering idea for further study about drug clearance.

Continuous blood purification（CBP）；Continuous renal replacement therapy（CRRT）；Drug clearance ratio

R459.5

A

山东省医药卫生科技发展计划项目（编号：2013WS0310）

256600山东滨州，滨州医学院附属医院（马丽丽，许红梅）

许红梅，Email：hmx58@163.com