缓释微球抗肿瘤研究进展

黄琳琅，万斯斯

缓释微球抗肿瘤研究进展

黄琳琅1*，万斯斯2

目的 介绍聚乳酸-羟基乙酸共聚物缓释微球在抗肿瘤研究方面的进展。方法 查阅国内外近年来的期刊。结果 国外学者的研究热点是通过在聚乳酸-羟基乙酸共聚物缓释微球外包裹小分子、外加保护剂或黏附壳聚糖达到靶向肿瘤组织的作用，降低抗肿瘤药物对正常组织的毒副作用。国内学者将聚乳酸-羟基乙酸共聚物缓释微球技术应用于一些半衰期短但疗效明显的抗癌药物，通过包裹到微球中延长其抗肿瘤作用。结论 以聚乳酸-羟基乙酸共聚物为微球骨架材料，能提高药物疗效，降低抗肿瘤药物对正常组织的毒副作用，在体内达到缓释、长效的目的。

缓释微球；聚乳酸-羟基乙酸共聚物；抗肿瘤

0 引言

聚乳酸-羟基乙酸共聚物(Polylactic-co-glycolic acid，PLGA)由两种单体-乳酸和羟基乙酸随机聚合而成，是一种可生物降解的高分子有机化合物，具有良好的成囊和成膜性，广泛应用于制药、医用工程材料和现代化工业领域。在药物控释载体应用方面的一个重要方向是作为微球载体材料，可延长药物作用时间，提高药物疗效[1]。由于合成工艺不同，制得的PLGA在分子量、丙交脂-乙交脂摩尔比、光学活性和链末端结构等方面存在不同，直接影响包裹药物的释放，有报道，通过改变PLGA共聚物中乳酸LA与羟基乙酸GA的比例，可改变其共聚物材料的物理化学性质[2]。以PLGA聚合物为骨架材料，对包括多肽、蛋白质、生物碱等药物包裹制成微球注射剂，能在体内达到缓释、长效的目的，是近年来各国学者大力研究的新领域[3]。本文对PLGA缓释微球在抗肿瘤方面的应用进行综述。

1 国外学者对抗肿瘤微球的研究

近年来，国外学者的研究热点是通过在PLGA缓释微球外包裹小分子、外加保护剂或是黏附壳聚糖达到靶向肿瘤组织的作用，降低抗肿瘤药物对正常组织的毒副作用。Chakravarthi等[4]报道，壳聚糖-PLGA颗粒能够增强紫杉醇在体内的抗肿瘤疗效。将壳聚糖加到PLGA颗粒表面，可以使肿瘤组织对紫杉醇的亲和力增强4～10倍。日本学者Ozeki等[5]通过检查热可逆凝胶聚合物在室温的溶胶状态下，与在接近体温的凝胶状态下作为微球的保护剂，并检测其在脑内胶质瘤模型的大鼠身上持久释放长效抗肿瘤药物的情况。研究结果显示，喜树碱PLGA缓释微球在大鼠脑内的抗肿瘤效果可以被TGP凝胶增强。韩国学者Kim等[6]的试验设计目的是制作一个有效地持续释放聚乙二醇肿瘤坏死因子凋亡诱导配体(PEGylated TNF-related apoptosis-inducing ligand，PEG-TRAIL)的抗肿瘤治疗系统，可以用于局部注射到肿瘤部位而没有发生蛋白聚合或突释效应。其设计的PLGA缓释微球，不断持续地提供PEG-TRAIL到有生物活性的肿瘤部位，并与普通TRAIL缓释微球比较两者的性能。结果表明，PEG-TRAIL微球为癌症治疗提供了一个全新的治疗策略。Bastian等[7]通过体内大鼠模型实验，模拟微粒系统的非手术切除肝转移的栓塞治疗。结果显示，植入到SD大鼠的novikoff肝癌细胞模型与人类肝肿瘤和转移相似，平均粒径至少40 μm的微球效果较好。

2 国内学者对抗肿瘤微球的研究

国内学者将PLGA缓释微球应用于一些半衰期短但疗效明显的抗癌药物，通过包裹到微球中延长其抗肿瘤作用。

韩冰等[8]使用复乳溶剂蒸发法，以PLGA共聚物为囊材，将平阳霉素包封在PLGA微球中，制备可缓释且包封率较高的平阳霉素PLGA微球长效制剂。通过建立肝癌H(22)小鼠皮下移植模型的药效学研究结果表明，平阳霉素PLGA微球制剂的制备方法是可行的，这种微球制剂肌肉注射入体内后具有抗肿瘤活性。为了研究抗血管生成作用，Chen等[9]对移植了人类肝细胞瘤模型的大鼠注射包裹多西紫杉醇的PLGA缓释微球(以下简称：PMCD)。用溶剂挥发法制备PMCD，包封率达98.7%。经体外释放实验证实，PMCD缓慢释放药物长达3周。单次PMCD注入移植了人类干细胞瘤大鼠模型的肿瘤内。经过21 d治疗期，高剂量组大鼠的抑制肿瘤生长率为72.7%，显示PMCD具有高抗肿瘤活性。同时，超声造影及微血管密度测定结果显示PMCD抗血管生成作用。此外，实时荧光定量PCR检测发现，血管内皮生长因子(VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)和血管生成素-2(Ang2)基因的表达调节显著下调。从间质化疗法使用PMCD的高效性和人肝癌移植瘤治疗的安全性来看，降低血管新生可以作为抗肿瘤活性的最重要机制之一。朱陵君等[10]采用mPEG-PCL自行合成汉防己甲素(Tetradrine，Tet)载药纳米微球，考察其体外抗肿瘤活性，并探讨其机理，评价mPEG-PCL作为药物载体的生物相容性。通过开环聚合法，制备mPEG-PCL两嵌段聚合物作为载体，采用乳化-挥发法，制备负载Tet的纳米微球。其抗肿瘤作用机制可能与细胞对于纳米粒子的直接摄取有关，可提高汉防己甲素的体内抗肿瘤效果。

徐霞等[11]研究顺铂可降解淀粉微球，结果表明，可降解淀粉微球携带化疗药物进行治疗时可使化疗药物抗癌作用增强，肾毒性降低。黎维勇等[12]应用氟尿嘧啶白及微球治疗原发性肝癌，氟尿嘧啶白及微球在体内释放氟尿嘧啶，达到长效、高效、低毒的作用，显示良好的临床应用前景。

金雀异黄素是从中药槐角分离得到的一种异黄酮类化合物，对恶性细胞有较广泛的生长抑制作用。吴婉莹等[13]研究表明，金雀异黄素壳聚糖微球胶囊具有较好的缓释作用，并在分布上对肺脾具有较高的选择性。目前，吕伟等[14]已将制备得到的微球采取瘤内直接注射的给药方式，实现了针对肿瘤靶点的治疗。

PLGA作为微球骨架材料具有巨大的市场潜力，国内正在对PLGA微球在超声引导下对肿瘤的定位靶向杀伤进行研究：刘伟娜[15]研究包裹了磁性四氧化三铁(Fe3O4)纳米颗粒及抗癌药物盐酸阿霉素(DOX)的PLGA共聚物空心微球的制备、表征，以及用于超声/磁共振双模成像和DOX输送。MTT分析和细胞形态观察结果均显示，经聚合物微球处理的人口腔上皮样癌株(KB细胞)可被有效杀伤，载药微球的药效与相同浓度的纯药DOX相似。王希[16]通过共价结合的方式将 ADM-PLGA 连接于MB-NH2表面，能够提高微泡载药量，延长药物的作用时间，并且其在兔肝VX2肿瘤中显影效果良好，为采用超声靶向爆破微泡进行药物定位释放技术提供了一种新型高效的理想载药微泡系统。

[1] 杨帆,汪朝阳,潘育方,等.聚乳酸-乙醇酸的合成及在药物缓释微球中的应用[J].高分子材料科学与工程,2005，21(3):77-80.

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[3] 鞠秀兰.PLGA缓释微球注射剂的研究进展[J].卫生职业教育,2005,10(23):123-124.

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[15]刘伟娜.聚乳酸-羟基乙酸共聚物载药微球用于治疗诊断剂的研究[D].上海:东华大学应用化学系,2014.

[16]王希.包裹阿霉素新型载药微泡制备及靶向治疗肿瘤实验研究[D].重庆:重庆医科大学影像医学与核医学系,2013.

Research progress on antitumor sustained release microspheres

HUANG Lin-lang1*,WAN Si-si2

(1.Department of Pharmacy,Guangzhou General Hospital of Guangzhou Military Command,Guangzhou 510110,China;2.Department of Pharmacy,The Third Affiliated Hospital,SUN YAT SEN University,Guangzhou 510630,China)

Objective To introduce the progress of Polylactic-co-glycolic acid (PLGA) microspheres in antitumor research.Methods Literatures in the periodicals at home and abroad in recent years were searched.Results Hot foreign scholars focused on targeting the tumor tissue through reducing the side effects on normal tissues of antitumor drugs.Research of domestic scholars applied PLGA microspheres to some drugs with short half-life but obvious anticancer effect,through packaging to extend its antitumor effect in microspheres.Conclusion Taking PLGA as the microspheres skeleton material can improve drug efficacy,reduce side effects of antitumor drugs on normal tissuesinvivo,in order to achieve the sustained and long-term release.

Sustained release microspheres;Poly lactic acid glycolic acid;Antitumor

2014-08-01

1.广州军区广州总医院药学部，广州 510110；2.中山大学附属第三医院药剂科，广州 510630

广东省医学科研基金资助(B2014150)

10.14053/j.cnki.ppcr.201502030

*通信作者