精神类药物的药物基因组学研究进展与临床应用

张 远，何 霞，喻冬柯

0 引言

近年来，我国精神疾病的患病率逐年增高。尽管在精神疾病的发病原因方面进行了大量的研究，但除了阿尔兹海默病外，大多数其他精神疾病仍然缺乏足够的病理学、生理学依据，病因不明。在精神疾病的药物治疗方面，仍然处于试误法(Trial and error)的阶段。药物疗效和不良反应也呈现出巨大的个体差异。如:在精神分裂症患者中，有1/3～1/2的患者对典型和非典型抗精神病药物的反应不佳;在抑郁症患者中，仅有30% ～45%的患者在足量足疗程的抗抑郁症药物治疗下可以获得临床症状的完全缓解。导致药物治疗出现巨大个体差异的原因，除了传统上的病理、生理、性别、年龄、身高、体重、依从性等方面外，遗传因素的差异性也被纳入重点关注的因素之一。

药物基因组学是一门研究个体遗传多态性导致药物应答差异的学科，为临床医生在药物种类的选择和剂量方面提供依据，为个体化治疗创造条件。其对药物应答的研究主要分为药代动力学和药效学两个方面。药代动力学方面的研究涉及药物在体内的吸收、分布、代谢及清除过程相关酶的基因多态性，如细胞色素酶P450超家族、ABC超家族转运蛋白的基因多态性等;药效学方面的研究主要是药物作用机制相关蛋白，如靶蛋白的基因多态性等。本文归纳总结了治疗精神障碍药物的药物基因组方面的研究进展，为临床个体化用药提供一定的参考。

1 CYP2D6

细胞色素酶CYP2D6参与近70%药物的代谢，包括许多常用精神类药品。编码CYP2D6的基因位于22号染色体长臂上的2D基因座，在不同的种族中有不同的变异频率。如:*10在亚洲人中较为常见，但在欧洲人中其变异频率只有3%;*17在非洲人中频率较高，但在亚洲人和欧洲人中很低。CYP2D6*1、*2、*33、*35 为野生型，酶功能正常，属于快代谢型等位基因;*3～*8、*11 ～*16、*19 ～ *21、*38、*40、*42 酶无表达，属于慢代谢型等位基因;*9、*10、*17、*29、*36、*41酶功能较低，属于中等代谢类型等位基因。在实际应用中，根据不同的等位基因组合可分为4种表型:携带上述任意2个快代谢型等位基因的为快代谢型(或称野生型);携带任意3个及以上快代谢型等位基因的为超快代谢型;携带任意2个慢代谢型等位基因或1个中等代谢型等位基因和1个慢代谢型等位基因的为慢代谢型;其余的组合可归结为中等代谢类型，上述位点在我国人群中，除CYP2D6*10(rs1065852)的突变率约为37% ～47%，CYP2D6*17(rs16947)的突变率约为9% ～14%外，其余位点突变率极低或未知。

CYP2D6在许多三环类抗抑郁药、5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂和文拉法辛的代谢中有重要作用。对于慢代谢型患者，服用经CYP2D6代谢的药物，出现不良反应的风险较高。较早的证据为1篇病案报道。一名患有多动症、强迫症及妥瑞症的9岁男孩服用盐酸哌甲酯、可乐定、氟西汀后出现胃肠道不适、低烧、共济失调、癫疒间的症状，最终死于心脏停博。尸检发现体内氟西汀浓度超标，经过基因检测，发现该患者的CYP2D6基因型为慢代谢型［1］。在1项CYP2D6基因多态性与文拉法辛不良反应的临床研究中发现，慢代谢患者只能耐受75 mg/d以下的剂量，而携带至少1个快代谢型等位基因的患者可以耐受150 mg/d及其以上的剂量［2］。

CYP2D6在非典型和典型精神类药物中也有很重要的作用。典型的精神类药物氟哌啶醇和氯丙嗪主要经过CYP2D6代谢，非典型的精神类药物利培酮主要经CYP2D6代谢，而阿立哌唑和奥氮平除了受CYP2D6的影响外，CYP3A4/5对两者代谢也有影响。总之，在服用精神类药物的患者中进行CYP2D6基因检测的目的首先是要筛查慢代谢型以避免不良反应的发生，其次才是筛查超快代谢型以保证药物的有效性［3］。

2 CYP2C19

CYP2C19也参与多种精神类药物的代谢，并且在不同人种中有较高的突变频率。*2、*3是较早证实的可导致酶功能缺失的突变位点，携带该位点的纯和突变人群属于慢代谢型。*17突变位点可导致酶表达增高，携带该位点的纯和突变人群属于超快代谢型。*2、*3突变位点在亚洲人群中较为常见，等位基因的突变频率约为14%～30%，*17突变位点在欧洲人和非洲人中较为常见。CYP2C19对阿米替林、氯米帕明、西酞普兰、艾司西酞普兰的代谢有重要影响，其中，西酞普兰和艾司西酞普兰尤为明显。西酞普兰在体内首先经过 CYP2C19、CYP3A4、CYP2D6代谢成为去甲基西酞普兰，再经过CYP2D6代谢成为去二甲基西酞普兰。西酞普兰也可以经CYP2D6氧化和脱氨成为无活性的代谢产物排出体外。多数研究表明，CYP2C19基因型可显著影响西酞普兰的药代动力学参数，在一项对于35名健康男性的临床研究中发现，口服20 mg/d西酞普兰后，CYP2C19杂合突变型和纯和突变型人群其药时曲线下面积(AUC)比野生纯和子分别高44%和118%，但 CYP2D6突变对 AUC的影响较小［4］。阿米替林和氯米帕明除CYP2C19外，受CYP2D6的影响也较大，所以只将CYP2C19的基因型作为调整药物剂量的依据不够充分［5］。

3 CYP2C9

CYP2C9参与精神类药物的代谢较少，主要参与苯妥因、氟西汀的代谢。苯妥因通过CYP2C9与CYP2C19代谢成为无药理活性的羟基苯妥因，两者均可影响苯妥因的药代动力学参数［6-7］。CYP2C9*2、*3突变可导致酶活性降低，但中国汉族人这两个位点的突变频率较低(5%左右)。临床上通常结合CYP2C9*2、*3检测与人白细胞抗原HLA-B*1502检测筛查使用苯妥因发生严重皮肤过敏反应的史提芬强生综合征(SJS)的高风险人群，与治疗药物浓度监测(TDM)结合，避免血药浓度过高导致不良反应。氟西汀是2个对映体的外消旋混合物，S对映体的活性比R对映体略强。然而，经过肝药酶代谢后的产物去甲基氟西汀，其S对映体的活性是R对映体的20倍。CYP2C9主要参与R氟西汀的去甲基化，而S去甲基氟西汀主要通过CYP2D6生成［8］。临床上，对于服用氟西汀的患者，可以先检测CYP2D6的基因型，如果CYP2D6结果为快代谢型，则可以不用再检测CYP2C9的基因型;如果CYP2D6的结果为慢代谢型，那么CYP2C9的基因检测尤为必要，如果两个酶都为慢代谢型，则禁用氟西汀。

4 CYP1A2

CYP1A2是细胞色素酶P450中较为特殊的一个，其活性可受外界因素的影响而出现改变，如吸烟、咖啡因、烧烤食物、十字花科蔬菜、喹诺酮类药物、口服避孕药等［9］。CYP1A2主要参与氟伏沙明、氯氮平、奥氮平的代谢。但CYP1A2的活性受环境因素影响很大，以基因型作为调整用药方案的依据在实际操作中很难实现。欧阳东生等［10］以15名健康中国男性为研究对象，发现CYP1A2酶活性与奥氮平体内代谢不相关，CYP1A2的酶量和酶活性易受环境影响可能是导致实验结果和其他文献有出入的原因之一。

5 5-HT 递质系统:SLC6A4、HTR1A、HTR2A、HTR2C

5-HT是一种中枢单胺类神经递质，其前体是色氨酸，经一系列生物化学反应最终在轴突末梢内合成，并储存于囊泡内。当神经元受到刺激兴奋时，5-HT释放至突触间隙，作用于突触后靶组织受体或突触前自身受体发挥作用。5-HT与受体结合后迅速解离，解离后的5-HT大部分被突触前膜5-HT转运体(5-HTT)摄取入轴突内并进入囊泡储存起来，另一部分被线粒体表面的单胺氧化酶(MAO)降解排出体外。5-HT参与睡眠、抑郁、焦虑、食欲等情绪障碍。5-HTT是目前使用广泛的5-HT摄取再吸收抑制剂(SSRI)的作用靶蛋白，编码基因为SLC6A4，是研究其多态性与SSRI的治疗反应最多的一个基因。目前有研究证实2个基因多态性位点与 SSRI的治疗作用相关:①rs4795541，位于 SCL6A45 5'端启动区，由一段44 bp的插入/缺失构成的长/短启动子。荟萃分析(含15项研究)表明，携带两个“长”启动子等位基因的欧洲人对SSRI的应答优于携带两个“短”启动子等位基因者［11］;而韩国Kim 等［12］的研究得到相反的结论。②第二内含子的可变数目串联重复序列(VNTR)多态性，其中9个重复序列的基因型可导致基因表达上调，对西酞普兰的治疗反应较好［13］。

5-HT受体分为 5-HT1、5-HT2、5-HT3 3种亚型，每种亚型之下又可分为 A、B、C、D等几种亚型。基因多态性研究较多的受体为5-HT1A、5-HT2A、5-HT2C，其编码基因分别为 HTR1A、HTR2A、HTR2C。HTR1A在启动子-1019位置C突变成G，可导致SSRI效果降低，该突变几率在我国人群中达78%［14］。HTR2A-1438G/A(rs6313)的A基因可导致基因表达上调，其携带者对抗抑郁药物的应答较好，不良反应较少［15］。HTR2C-759C/T(rs3813929)C基因携带者对抗抑郁药物的应答较好，但体重增加的风险更高［16］。

6 多巴胺递质系统:COMT、SLC6A3、DRD3、DRD4

多巴胺(DA)来源于食物中的酪氨酸。酪氨酸经酪氨酸羟化酶转变成左旋多巴，进一步经芳香胺酸酶脱羧成多巴胺。DA释放后作用于DA受体，产生与情欲、兴奋、开心有关的生物学效应。多巴胺转运体(DAT)可再摄取释放到突触间隙的DA，这个吸收过程可影响多巴胺受体激活程度、时间和范围、调节多巴胺在突触间隙的浓度，对维持多巴胺系统功能有非常重要的作用。DA的代谢为经单胺氧化酶(MAO)和儿茶酚胺氧位甲基转移酶(COMT)酶解失活。多巴胺受体DRD2多态性研究较多的是rs1801028和rs1800497，这2个位点与抗抑郁药物的疗效或体重增加的不良反应相关。DRD3的多态性位点为rs6280，其G等位基因携带者对非典型类抗精神病药物的应答较好，但发生迟发性运动障碍的风险也较高［17］。DRD4在外显子3的区域有一段48bp的VNTR，携带4个重复序列的纯合子人群服用哌甲酯的效果优于携带7个重复序列的纯合子患者［18］。编码多巴胺转运受体的基因是SLC6A3，研究较多的多态性位点是一段位于3'非翻译区的VNTR，携带10个重复序列的纯和子人群对抗抑郁药物的应答反应优于携带9个重复序列者［19］。COMT研究较深入的多态性位点是rs4680，该多态性位点位于COMT基因的第4外显子上，由G突变为A，可导致蛋白质第158位的缬氨酸突变成蛋氨酸，酶活性下降。携带G等位基因的患者对典型的抗精神病药物的反应较好，而携带A基因的患者对非典型的抗精神病药物反应较好［20］。

7 谷氨酸递质系统:SLC1A2、GRIK4

γ-氨基丁酸(GABA)为抑制性神经递质，是在谷氨酸脱羧酶的催化下由L-谷氨酸脱羧后生成。GABA能够抑制多巴胺的释放而调节其功能。GABA受体分为A、B、C 3个亚型。GABA递质系统中，GABA受体和谷氨酸脱羧酶编码基因的多态性在精神分裂症的发病机制和药物应答方面的研究较多。谷氨酸(Glutamate)是中枢兴奋性神经递质，可改善认知功能。谷氨酸来源于脑内能量代谢的三羧酸循环，由谷氨酰胺脱氨生成，或由а-酮戊二酸通过转氨基作用生成。

谷氨酸受体包括离子型受体和代谢型受体两大类。离子型谷氨酸受体有3种亚型:N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异嗯唑丙酸(a-amino-3-hydroxy-5-mcthyl-4-isoxazole propionic acid，AMPA)受体和红藻氨酸盐(Kainate，KA)受体;代谢型受体属G蛋白偶联受体家族，目前发现8个不同亚型 mGluR 1～8。

从神经末梢释放出来的谷氨酸可通过位于突触前膜和神经胶质细胞上的谷氨酸转运体摄取而失活。谷氨酸转运体分为囊泡型谷氨酸转运体(VGLUTs)和质膜型谷氨酸转运体(EAATs)，其中约95%的谷氨酸摄取由谷氨酸转运体1(EAAT2)完成。编码EAAT2的基因是SLC1A2，其中rs4354668多态性位点可导致转运体表达下调，血浆谷氨酸升高，该SNP与双相情感障碍的再发率显著相关。T等位基因纯合子复发率较低，锂盐治疗效果好。德国Reynolds等［21］研究发现，编码KA受体的基因GRIK4的多态性位点rs12800734可能与抗抑郁药物的疗效相关，另一个多态性位点rs1954787与抗抑郁药物的疗效相关。

8 结语

近年来，药物基因组学得到了飞速发展，在美国FDA批准的药品说明书中，已有多种精神类药物添加了药物基因组学的信息:如药物基因组学生物标识物(Pharmacogenomic biomarker):西酞普兰为CYP2C19和CYP2D6，卡马西平、苯妥因为HLA-B*1502，氟西汀、帕罗西汀、利培酮为CYP2D6等。总之，目前药物基因检测在精神障碍治疗中的目的主要是筛查药物不良反应的高风险人群，其次才是寻找能够预测药物有效性的基因位点。但在我国，精神类药物的药物相关基因检测一直没有在临床得到广泛的应用，笔者分析有如下原因:①精神类疾病病因复杂，许多药物的药理机制和产生不良反应的原因尚未阐明，精神类药物的依从性一般较差，药物治疗效果难以衡量。②药物应答的机理是一个非常复杂的过程，并且随着病程和治疗的进展还会不断变化，单凭某个基因的几个变异位点仍然难以把握药物的反应特点，因此尚未得到临床医生的广泛认可。③由于人种、性别、用药史、环境因素、统计方式等原因，许多文献得出的药物应答与基因变异之间的关系结论不一致，因此，还需要大规模的临床试验来论证。④由于技术成本过高和缺乏药物基因检测对临床诊疗的参考价值和意义的相关数据，我国医保未覆盖这类检测项目，对于普通患者而言，检测费用较高。

目前，药物基因组学在精神障碍治疗方面的研究仍处于初级阶段，在一定程度上为临床的个体化给药提供了支持，但目前并不推荐其作为常规检测应用于临床。在实际操作中，在出现了明显的中枢神经系统或心血管系统的不良反应且排除了常见的原因(如过敏、生理病理的因素、药物配伍禁忌等)时，可以考虑药物基因检测。基因检测结果不能作为用药调整的唯一依据。为了能够提供更为准确和有意义的个体化给药方案，基因型和药物反应之间的关系还需要进一步验证。

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