GLP-1类似物艾塞那肽的研究

天津市黄河医院（300110）兰海燕

1 作用机制

1.1 艾塞那肽与GLP-1受体结合，通过葡萄糖浓度依赖性刺激胰岛素分泌，随着血糖的升高刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的分泌，从而有效控制餐后高血糖。LI[1]等发现艾塞那肽能够通过激活钙离子-钙调蛋白依赖的蛋白激酶级联反应刺激腺苷三磷酸结合盒转运体A1基因转录，从而调控胰岛β细胞胰岛素合成分泌。同时艾塞那肽通过钙离子-钙调蛋白依赖的蛋白激酶途径还调控葡萄糖激酶和葡萄糖转运蛋白2的基因转录，从而刺激胰岛素分泌。

1.2 艾塞那肽具有调节脂肪代谢、促进胰岛素分泌、抑制胰岛血糖素生成、刺激胰岛β细胞的增殖和分化、抑制β细胞凋亡等多项生理作用。艾塞那肽通过多种途径保护β细胞免受损伤，减少β细胞凋亡。艾塞那肽对切除90%胰腺的大鼠β细胞有保护作用能削弱链脲佐菌素对胰岛素分泌第一和第二时项的损伤，并通过调节内质网应激基因X-盒结合蛋白1、激活转录因子4和C/EBP同源蛋白等表达，减少β细胞凋亡。艾塞那肽对肿瘤坏死因子α(TNF-α)诱导的β细胞有保护作用。艾塞那肽以蛋白激酶A依赖方式抑制氨基末端激酶磷酸化，从而逆转TNF-α抑制的IRS/AKT信号通路，消除TNF-α诱导的凋亡。

1.3 艾塞那肽可延迟胃排空，引起饱胀感并抑制食欲和食欲中枢，从而抑制食物的吸收，减轻体重。

2 临床应用

2.1 治疗2型糖尿病 国外报道，一项为期52周的比较艾塞那肽和双相门冬胰岛素疗效的研究表明，在患者服用磺酰脲类或双胍类药时，两组均能快速降低血糖浓度，但艾塞那肽能明显降低餐后血糖。艾塞那肽组的降低率为21.3%(54/253)，而双相门冬胰岛素组的降低率为10.1%(25/248)。另有研究发现艾塞那肽的另一优势——平稳降糖。此研究通过对胰岛β细胞功能轻度受损的肥胖2型糖尿病患者血糖谱分析，发现艾塞那肽与胰岛素相比不仅可以降低全天血糖的波动范围和餐后血糖的波动幅度，而且可以改善日间空腹血糖（FPG）的变异和血糖平均绝对差，维持血糖稳定。

2.2 保护心血管 临床研究显示，GLP-1受体激动剂艾塞那肽能保护内皮细胞功能、促进钠的排泄、改善缺血损伤的心肌和心功能的恢复，减少心血管风险的危险因素和标志物。一项研究旨在评价艾塞那肽降低糖尿病患者潜在心血管事件(cardiovascular event，CVD)风险的效果，39275例2型糖尿病患者接受艾塞那肽治疗，1日2次；与381218 例2型糖尿病患者接受口服降糖药治疗者比较，可显著降低患者发生CVD的风险，患者出现卒中、心肌缺血、血脂异常、肥胖、高血压和其他不良事件的几率显著低于对照组(RR=0.81，95%CI为0.68～0.95，P=0.01)，与CVD相关住院几率也低于对照组(RR=0.88，95%CI为0.79～0.98，P=0.02)。

研究显示，艾塞那肽还可以降低体重，腰围，甘油三脂水平，降低血压来保护心血管系统。在一项研究中发现，艾塞那肽在降患者体重的同时可降低12%的甘油三酯（TG）、6%的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、5%的总胆固醇、2%的收缩压及4%的舒张压，且增加24%的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。

2.3 抑制乳腺癌细胞增长 近期有研究证实乳腺癌MCF-7细胞上存在有选择性的GLP-1受体。研究结果说明艾塞那肽对乳腺癌MCF-7细胞具有抑制增殖的作用，同时这一作用与艾塞那肽的作用浓度、时间有关，10nmol/L艾塞那肽长时间（96h）作用于乳腺癌MCF-7细胞，可抑制细胞增殖，其作用机理还有待进一步研究。

3 不良反应

艾塞那肽最常见的不良反应为胃肠道反应，常见的为恶心、呕吐以及其他胃肠道症状，偶见不良反应为急性胰腺炎、过敏反应。

GLP-l类似物艾塞那肽作为糖尿病治疗的新靶点，具有降糖、减重、修复β细胞等多种效应，在糖尿病治疗中有很大前景，可能为2型糖尿病患者(尤其是肥胖的2型糖尿病患者)治疗开辟新途径。其缺点是需通过皮下注射方式给药，患者依从性相对较差；另一方面，价格比较昂贵，影响其广泛应用。GLP-l类似物艾塞那肽应用于临床的时间有限，药物的长期有效性和安全性方面还有待进一步证实。相信随着对GLP-l类似物艾塞那肽深入研究，该类药物在糖尿病领域将有更广泛的应用。