对《生物类似药研发与评价技术指导原则》的初步解析和思考

北京市药品审评中心（100061）徐春娥 田晓娟 刘鹤 仲斌 冯欣 佟利家

生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品，审批非常严格。2015年3月3日为规范生物类似物的研发与评价，国家食品药品监督管理总局发布了《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》（2015年国食药局第7号文）（简称指导原则），为我国对生物类似药的评价管理工作提供了可供遵循的基本原则，也为药品研发和生产企业对此类药物的研发提供了可供参考的规范。

生物类似物的研究总体思路是先要调研参照药的有关信息，建立结构和功能的关联，从而确定关键质量属性，制定相似性的判定标准，再根据对比研究结果分析判断相似性程度并进行研发策略的调整。在此指导原则中首先对其适用范围进行了界定。“本指导原则所述生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的原研药具有相似性的治疗用生物制品”，且该指导原则仅适用于结构和功能明确的治疗用重组蛋白质制品。并不包括预防类生物制品、按药品管理的体外诊断试剂及其他非重组蛋白质类治疗用生物制品（如微生态制品等）。从药品注册管理办法药学分类看，该指导原则所指的生物类似物不仅包括治疗用生物制品15类（已有国家标准）的生物制品，还可能包括其他申报类别的治疗用重组蛋白制品。

其次对参照药的选择进行了限制。临床试验比对研究用的参照药应当是在我国已经注册的产品，并证明安全有效，即所使用的参照药必须是国内已经上市销售或取得进口药品注册许可证的国外药品。此外，其他研究，如：工艺、质量、药理毒理试验的比对研究中所使用的参照药则既可以是国内也可以是在国外获准注册的品种，原则上应为选择原研药。按生物类似药批准的产品原则上不可以作为参照药。

指导原则对候选药也进行了要求。所使用的样品应保持前后一致性，应使用生产工艺确定后生产的产品。如果工艺、规模和产地等发生改变，应当评估改变对产品质量的影响，必要时需要重新进行对比试验研究。

研发和评价的基本原则包括比对原则、逐步递进原则、一致性原则和相似性评价原则。比对原则要求研发过程中所进行的比对试验以证明与参照药的相似性为基础，每一比对试验均应与参照药同时进行，并采取相似的评价方法和标准。逐步递进原则，分阶段证明候选药与参照药的相似性。一致性原则，比对试验所使用的样品应当保持前后的一致性，候选药应当为生产工艺确定后生产的产品，对不同批次或者工艺、规模和产地等发生改变的，应当评估对产品质量的影响，必要时需要重新进行比对研究。相似性评价原则，如果全面的药学比对试验研究显示候选药与参照药相似，并在非临床阶段进一步证明其相似的，后续的临床试验可以考虑仅开展临床药理学比对试验。如果不能证明相似性，则需要开展具有针对性的研究或临床安全有效性研究。

在进行药学评价时，重点强调了“应采用先进的、敏感的技术和方法，首先考虑采用与参照药一致的方法”，尤其是对生物制品来说重要的参数，如生物学活性、纯度和杂质等。在宿主细胞、制剂处方、规格、内包装材料等的选择上，都应该与参照药尽可能一致，不一致的需提供充足的理由。

在非临床研究比对评价时，“应先根据前期药学研究结果来设计”。如果药学比对研究显示候选药和参照药无差异或差异很小，可仅开展药效动力学、药代动力学和免疫原性的比对试验研究。如果根据药学研究试验结果不能判定候选药和参照药相似，应进一步开展体内药效和毒性的比对试验研究，从而进一步验证评价所存在差异对产品的影响。

后续临床试验的内容将以批件为准，药学和非临床试验比对结果决定了不同的品种所需要完成的临床试验项目和/或所需要的病例数将会有较大差别。对前期研究结果证明候选药与参照药之间无差异或差异很小，且临床药理学比对试验研究结果可以预测其临床终点的相似性时，则可用于评判临床相似性。对前期比对试验研究显示存在不确定性的，则应当开展进一步临床安全有效性比对试验研究。在前期药学和非临床试验比对结果比较理想的情况下，在临床试验的要求上将会缩小与化药的距离，从而降低生物类似药的临床试验成本。