妊娠合并肺动脉高压的管理及治疗

曾汝园，殷玲，王以新，冯妍，李晓蕾

·前沿进展·

妊娠合并肺动脉高压的管理及治疗

曾汝园，殷玲，王以新，冯妍，李晓蕾

妊娠合并肺动脉高压发病率低、预后差，近年来妊娠合并肺动脉高压患者的母婴结局有所改善，但母婴病死率仍然较高。肺动脉高压仍是妊娠禁忌证，而对于坚持继续妊娠的肺动脉高压患者，多学科专业团队协作的孕期管理、风险评估及孕期和产褥期治疗至关重要，可最大限度地改善母婴结局。本文就妊娠合并肺动脉高压的管理及治疗进行综述。

高血压，肺性;妊娠;管理;治疗

曾汝园，殷玲，王以新，等.妊娠合并肺动脉高压的管理及治疗［J］.实用心脑肺血管病杂志，2015，23(3): 107－110.［www.syxnf.net］

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肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)是由各种原因引起的肺血管功能和/或结构改变，是指静息状态下右心导管平均肺动脉压(mPAP)≥25 mm Hg(1 mm Hg= 0.133 kPa)、肺毛细血管楔压(PCWP)＜15 mm Hg、肺血管阻力(pulmonary vascular resistance，PVR)＞3 Wood Units［1］。英国产科学会统计数据显示，妊娠合并PAH的发病率为1.1/ 10万［2］、孕产妇病死率为25%，妊娠合并艾森曼格综合征孕产妇的病死率为36%［3］。到目前为止，妊娠合并PAH尚无统一的诊断标准［4－5］，还无任何治疗方法可以逆转或治愈妊娠期PAH［6］，但孕期、分娩期、产褥期的个性化管理和药物治疗等措施可以改善母婴结局［7］。本文就妊娠合并PAH的管理和治疗进行综述。

1 妊娠合并PAH的预防

欧洲心脏病协会(ESC)和欧洲呼吸病协会(ERS)的最新PAH指南认为，PAH是妊娠禁忌证［8］。约60%的妊娠合并PAH患者在孕前即诊断出PAH，约30%的患者在妊娠过程中诊断出PAH［2］。PAH患者避免妊娠可延长生存时间，其首选的避孕方式是绝育术和宫内节育器，不建议使用雌激素类避孕药。雌激素类避孕药有增加血栓形成的风险，因此复方孕激素类避孕药相对而言是PAH患者较好的避孕选择，其不会与法华林相互作用，且避孕作用不受波生坦类药物的影响。一些学者认为，对于接受内皮素受体拮抗剂治疗的PAH患者，应采用至少两种避孕方法联合避孕［9］。

PAH患者一旦发现妊娠应尽早终止，建议在麻醉下行人工流产或钳刮术［10］。若妊娠超过3个月，终止妊娠危险性不亚于继续妊娠，可在严密监测下继续妊娠，若患者出现难以控制的心力衰竭而危及生命时应及时终止妊娠［10］。孕中期终止妊娠建议选择剖宫取胎术，因药物引产会增加心脏负荷和感染率而不主张使用［11］。

2 妊娠合并PAH的管理及治疗

对妊娠合并PAH患者进行管理首先应明确诊断，内容包括世界卫生组织(WHO)分类、心功能分级及其他伴随症状［12］。妊娠合并PAH患者治疗措施的选择主要依据WHO分类、血流动力学、心功能、疾病严重程度及其他伴随症状，其治疗原则是改善症状、提高活动耐力、降低肺动脉压力、增加心输出量、逆转或控制疾病进程、提高生存率，而常用的管理及治疗措施包括一般措施、药物治疗、分娩和麻醉、产后管理和治疗等。

2.1 一般措施(1)定期产检:妊娠期间孕妇应严格进行产检，孕20周前每2周产检1次，孕20周后每周产检1次。产检时除进行常规产检内容以外，还应重点关注孕妇WHO分类、心功能分级及其他伴随症状，实验室检查包括超声心动图、6分钟步行试验、生化指标等［13］。妊娠合并PAH患者的胎儿几乎均有不同程度的生长受限，因此每次产检时均应采用B超检查胎儿生长发育情况［4］。(2)适当运动:低水平有氧运动如慢走对非孕期PAH患者具有潜在益处［14－15］，但孕妇因运动耐量降低而应尽量减少体力活动及氧耗，并保持大便通畅，避免因便秘导致劳力性呼吸困难［16］。(3)适当吸氧:低氧血症者应给予低流量吸氧，维持血氧分压＞70 mm Hg、血氧饱和度＞92%。(4)合理营养，低盐饮食:出现右心衰竭症状者每日氯化钠摄入量应＜2.4 g，适当补充铁剂以预防缺铁性贫血;增强免疫力，预防流感、肺炎链球菌感染。

2.2 药物治疗妊娠合并PAH患者采用药物治疗的目的是舒张肺血管，但药物治疗的时间窗尚存在争议。Pieper等［9］建议药物治疗妊娠合并PAH至少应该从分娩前3个月开始，因最佳治疗效果在3个月后才出现。目前，治疗PAH的药物主要有内皮素受体拮抗剂(波生坦)、钙通道阻滞剂(CCB)(硝苯地平、地尔硫卓艹)、环前列腺素类似物(依前列醇、伊洛前列醇)、5－磷酸二酯酶抑制剂(西地那非)、一氧化氮、他汀类药物及CARSKNKDC等，而国外报道的特异性肺血管药物有望成为降低肺动脉压力的特效药，但仍处于实验研究阶段。

2.2.1 波生坦波生坦属于内皮素受体拮抗剂，其对肺血管的舒张作用较强。内皮素参与PAH的发生发展过程，波生坦通过拮抗内皮素受体而达到降低PAH的目的。大量临床试验证明，波生坦降肺动脉压力的作用可以改善艾森曼格综合征患者的远期预后［17－19］，但波生坦属于围生期药物美国食品与药品管理局(FDA)分级X级药，妊娠期妇女禁用。

2.2.2 CCB CCB仅用于急性肺血管舒张试验阳性患者，且CCB对胎儿影响的相关研究较少，因此尚无较统一结论。

2.2.3 环前列腺素类似物依前列醇是人工合成的环前列腺素类似物，属于围生期药物FDA分级B级药［20］。环前列腺素是有效的内源性血管舒张剂、血小板功能抑制剂。因PAH患者体内缺乏环前列腺素，因此依前列醇可改善PAH患者的临床症状、延长患者生命、增加运动耐量［21－22］。且依前列醇t1/2短，需要通过中心静脉导管持续给药。伊洛前列醇是吸入型环前列腺素类似物，其可以改善心功能、运动耐量及肺血流动力学［21］。有文献报道，在妊娠早中期接受伊洛前列醇治疗的妊娠期妇女有较好的临床结局，且无胎儿畸形［23－24］。

2.2.4 西地那非西地那非是磷酸二酯酶抑制剂，是治疗PAH的一线用药，也是围生期药物FAD分级B级药，可以用于妊娠期妇女。西地那非治疗3～4个月后可以明显延缓PAH患者病情恶化、改善运动耐力和WHO功能分级、降低肺血管床阻力及mPAP、升高外周血氧饱和度及心脏指数［25－27］。

2.2.5 一氧化氮外源性一氧化氮能激活鸟苷酸环化酶，增加细胞内环磷酸鸟苷，从而使肺动脉平滑肌得到松弛。且吸入一氧化氮易于控制，患者耐受性好，能够选择性降低肺血管床阻力、直接改善右心室功能、间接改善左心室功能［28］。但长期应用一氧化氮的患者出现高铁血红蛋白症，导致肺动脉压出现撤退性升高［29］。

2.2.6 他汀类药物他汀类药物是人们熟悉的降脂药，除具有降脂作用外，还具有抗炎、改善血管内皮、抑制细胞增殖及诱导细胞凋亡等作用。他汀类药物降脂之外的其他作用使其用于治疗PAH成为可能，大量临床和试验研究表明，他汀类药物可以治疗PAH，其主要通过促进细胞凋亡及抗细胞增殖、抗炎、抑制Rho激酶信号、抑制内皮素－1释放、抑制基质金属蛋白酶1及基质金属蛋白酶9合成等作用降低PAH，从而改善肺血管重构［30－33］。目前有关他汀类药物对胎儿影响的临床资料较少，有待于进一步研究，但其可以用于产后PAH患者的长期治疗。

2.2.7 CARSKNKDC Toba等［34］近期研究发现，CARSKNKDC可以选择性积聚于SU/Hx/Nx诱导的PAH模型小鼠的高压肺动脉壁内，而正常肺动脉壁内未见积聚;同时发现CARSKNKDC的渗透范围远超过血管内皮而到达高压肺动脉壁全层及肺实质周围。PAH模型小鼠在应用CARSKNKDC的同时给予血管扩张药可以大幅度降低右心室收缩压，但对全身血管的收缩压影响不大。且CARSKNKDC可以通过减少血管扩张剂的使用剂量来减少药物全身不良反应，同时不降低药物在病变肺血管的作用。目前，对于CARSKNKDC的研究还停留在实验阶段，仍需进一步研究。

2.3 分娩和麻醉对于妊娠合并PAH患者，计划分娩的内容应包括分娩时间、分娩方式、麻醉方式的选择。

2.3.1 分娩时间有计划地在妊娠32～34周终止妊娠可以获得较好的母婴结局［7］。维持妊娠至34～37周后终止妊娠只适用于轻中度PAH且病情稳定者［9］。

2.3.2 分娩方式国内外学者对妊娠合并PAH患者的最佳分娩方式说法不一，但倾向于选择剖宫产终止妊娠。经阴道分娩的患者可能因不能耐受分娩痛苦及子宫强烈收缩而对心血管系统造成影响，经阴道分娩只适用于轻中度PAH患者，因低位产钳可以大大缩短第二产程而降低母体死亡率。而剖宫产缩短了第二产程，避免了阴道分娩时难以控制的岀血和子宫长时间收缩所致的母体血流动力学恶化。Wang等［35］报道了13例妊娠合并艾森曼格综合征患者，均采用剖宫产结束妊娠，仅1例患者在围生期死亡。

2.3.3 麻醉方式近年来，临床建议妊娠合并PAH患者行剖宫产术时选择腰硬联合麻醉，该麻醉方式较单纯硬膜外麻醉有更好的感觉阻滞作用，较单纯椎管内麻醉低血压发生率低［36］。

PAH患者分娩时应进行桡动脉穿刺并放置右心漂浮导管，

并严密监测产妇血氧分压、血氧饱和度、肺动脉压力、主动脉压力和心率。通过中心静脉通路监测右心房压力和中心静脉血氧饱和度对客观连续评估妊娠合并PAH患者是有利的［37］。适当地给予去甲肾上腺素、多巴胺维持主动脉压可保证主动脉压大于肺动脉压以免妊娠合并PAH患者发生PAH危象。术中置双下肢驱血袋可防止胎儿娩出时大血流量回流至心脏而加重心脏负担，多巴酚丁胺因其正性肌力作用及对右心室－肺动脉的有益作用而在紧急挽救循环衰竭中发挥重要着作用［38］。

2.4 产后管理及治疗78%的妊娠合并PAH患者死于产后1个月，产后3 d心力衰竭发生率尤高。因此，产后严密监测及积极治疗妊娠合并PAH对降低患者病死率至关重要。剖宫产术后患者应回ICU监测治疗，腹部切口处压沙袋以免因腹压骤降导致周围血液涌向心脏而增加心脏负担，术后不予缩宫素促宫缩治疗，避免因缩宫素加重肺血管床阻力而增加心律失常发生风险。同时应给予血管活性药物治疗，降低肺动脉压力，注意维持主动脉压力大于肺动脉压力，改善氧合，监测患者出入量以保持出入量平衡，生命体征平稳后才可转回普通病房。产后患者住院时间不得少于两周，出院后心内科随诊。

3 小结

PAH是一种进行性疾病，妊娠期血流动力学改变在一定程度上加重了PAH的严重程度，导致患者有发生心力衰竭、肺动脉危象、恶性心律失常的可能，孕产妇及围生儿病死率高。规范化的孕产妇管理是降低PAH孕产妇病死率的有效方法。在过去20年，扩张肺血管的治疗经验层出不穷，扩张肺血管已成为治疗妊娠合并PAH的基本措施。近年来，某些特定发病机制下并发PAH的孕产妇、胎儿、新生儿结局较以往文献报道结局要好，但扩张肺血管治疗费用昂贵，且不是对所有妊娠合并PAH患者有效［39］。因此，生殖健康、避孕和妊娠应列入PAH国际研讨会的日程。

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M anagem ent and Treatm ent for Pregnancy Com p licated w ith Pulmonary Arterial Hypertension

ZENG Ru－yuan，YIN Ling，WANG Yi－xin，et al．
Nanhua University，Hengyang 421001，China

Pulmonary arterial hypertension(PAH)is a rare complication of pregnancy，but its prognosis is bad.In recent years，the mother－infant prognosis of pregnant women complicated with PAH is improved，but the mortality is still high，PAH is one of the contraindications of pregnancy.For pregnant women complicated with PAH，gestation management，risk assessment and treatment guided by multidisciplinary professional team collaboration is very important，which can furthest improve the mother－infant prognosis.This paper reviewed the management and treatment for pregnancy complicated with PAH.

Hypertension，pulmonary;Pregnancy;Management;Treatment

R 544

A

10.3969/j.issn.1008－5971.2015.03.037

2014－11－12;

2015－03－04)

(本文编辑:谢武英)

2014年度首都卫生发展科研专项项目(首发2014－2－1053):激素补充治疗对围绝经期冠心病患者胆固醇代谢标志物动态变化影响的研究;2014年度首都卫生发展科研专项项目(首发2014－3－2063):围绝经期胆固醇代谢异常的冠心病高危人群中医证候学特征研究

421001湖南省衡阳市，南华大学(曾汝园，殷玲，李晓蕾);首都医科大学附属北京安贞医院全科医学科(王以新，冯妍)

王以新，100029北京市，首都医科大学附属北京安贞医院全科医学科，E－mail:wagnyixin6417@sina.com冯妍，100029北京市，首都医科大学附属北京安贞医院全科医学科，E－mail:fengyan_zidanna@163.com