食管癌病因学研究进展

张天宝 侯鹏高

（皖北卫生职业学院 人体解剖与组织胚胎学教研室，宿州234000）

食管癌（carcinoma of esophagus）是最常见的消化系统肿瘤之一，其死亡率占全国恶性肿瘤死亡总数的22．34%，仅次于胃癌，居第二位［1］。流行病学调查显示，在全球范围内食管癌平均死亡率男性为2．5～5．0／10万、女性为1．5～2．5／10万［2］。尽管当前已采用了术前放疗、化疗来综合治疗食管癌患者，但效果仍不乐观，75%未经治疗的患者在确诊1年内死亡，5年生存率仅为5%～10%，严重危害人们的健康。从组织学上，食管癌可分为食管鳞状上皮癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）和食管腺癌（esophageal adenocarcinoma，EAC），两者流行病学特征差异明显。ESCC约占食管癌总数的80%，主要分布于非洲及亚洲人群；EAC多发于西方国家［3］。目前认为，食管癌的发生是一个涉及多因素、多阶段、多基因变异积累及相互作用的复杂过程；环境因素是食管癌发生的主导因素，但暴露于相似环境因素的人群，只有少数人发病，提示个人对食管癌的遗传易感性不同；另有研究证实，食管癌的发生还具有家族性等特点。近年来，科研人员对食管癌的发生发展相关因素进行了大量研究，本文就食管癌病因学研究的最新进展作一综述。

1 食管癌与亚硝胺类化合物

亚硝胺类化合物是一大类强烈的化学致癌物，广泛分布于人类生活环境中，而且在霉菌的作用下，还可以在人体内合成。经动物实验证实，已发现的二三百种亚硝胺类化合物中约80%有致癌作用［4］，可诱发多种动物不同器官的肿瘤，是引起食管癌、胃癌、肝癌的重要原因，其中不对称亚硝胺可特异地诱发动物食管癌。陆士新等［5］测定了食管癌高发区河南林县人胃液标本353份，进行亚硝胺化合物分析，发现95%的胃液标本中含亚硝胺化合物。并且，胃液中亚硝胺的含量与受检者食管上皮病变程度呈明显正相关。由于居民胃液内检测发现的亚硝胺检出率及含量明显高于饮水、粮食和食物中的水平，提示外源性亚硝胺的重要作用；通过口服维生素C等抗氧化剂可阻断亚硝胺的胃内合成，为食管癌的病因学预防提供了科学依据。

2 食管癌与真菌、病毒感染

我国食管癌高发区的发病与真菌对食物的污染有关。在河南省林州地区等食管癌高发区的粮食中，发现了串珠镰刀霉、黄曲霉等霉菌。这些霉菌除了产生直接的致癌物外，还能还原硝酸盐为亚硝酸盐，并且能促进亚硝胺的合成，增加食管癌的患病风险。在食管癌高发区和低发区的对比研究中发现，食管癌高发区谷物霉菌污染率明显高于低发区［6］，提示霉菌在食管癌发病过程中起到一定的作用。人乳头瘤病毒（HPV）与食管癌关系存在较大争议，不同研究机构对HPV检测的结果阳性率差异很大，从0%～67%不等。尽管如此，但大多数研究表明，HPV作为食管癌的一个重要致病因素受到广泛重视和研究。近年来，随着分子流行病学的发展，发现HPV具有放大癌基因C-myc和H-ras的作用，并能使抑癌基因p53失活［7］，提示 HPV感染可能在食管癌的发生、发展中发挥着重要作用。

3 食管癌与生活、饮食习惯

吸烟饮酒被认为是西方国家食管癌发病的主要危险因素。越来越多的证据表明，吸烟作为食管癌危险因素已被肯定，患食管癌的风险随着吸烟量的增加、烟龄增长而增高，还与烟草的种类、是否戒烟有关［8］。烟草中的多环芳烃、苯并芘、亚硝基化合物等致癌物质和氧化剂，可造成食管上皮细胞的DNA损伤或引发慢性食管炎，最终诱发食管癌。国内研究发现，吸烟也是食管癌发病的危险因素；在林县，有70%左右的成年男性吸烟，不到1%的女性吸烟，但食管癌的发病率男女几乎相等［9］。由此可见，吸烟并非是林县食管癌发生的主要危险因素。饮酒被认为是西方国家食管癌发病的一个主要危险因素，而国内目前尚存在争论。有研究表明，饮酒与食管癌的发病无关［10］。但也有研究发现，食管癌与饮酒量、酒精的烈性程度有明显的剂量-效应关系，而且烟酒之间具有协同作用［11］。推测其原因可能是，乙醇无直接致癌作用，但可作为促癌剂，能促进多环芳烃等致癌物的溶解，加速食管上皮细胞DNA损伤。

饮食过烫亦可能是食管癌发生的危险因素，但到目前为止还没有令人信服的证据证明这一点，这可能与难以测定进食时的温度有一定关系。长期饮食过烫会造成局部的炎症和热刺激，可能是食管癌发生的促进因素［9］。

4 食管癌与营养因素

多数研究认为，营养因素与食管癌发生有关［12，13］。近20年来林州地区居民膳食结构发生很大变化，其食管癌的发病率和死亡率也随之下降［14］，提示膳食营养状况在食管癌发病中起一定作用。而世界上最贫困地区的非洲并不是食管癌高发区，说明营养因素并非是食管癌发病的主要因素。近年来研究认为，某些微量元素硒、锌、铜、铁和钙在体内及土壤中的含量的变化与食管癌的发生、发展密切相关。营养干预实验研究发现［15］，补充维生素、微量元素，尤其是补充硒、β-胡萝卜素、维生素E等可能会降低食管癌的发病风险。

5 食管癌与遗传易感性

一般认为，肿瘤的形成是环境因素与遗传因素共同作用的结果。食管癌的发生也具有遗传易感性的特点。即使是在食管癌高发区，也只有很小一部分人群发病，且常具有家族聚集性，提示遗传因素在食管癌发生中起一定作用。但遗传因素在食管癌发病中的机制还有待研究，王如德等［16］认为遗传因素与日常不良行为习惯相互作用，是食管癌发病的重要原因。薛洁皓等［17］应用病例对照研究和免疫组化方法发现，食管癌的发生与Bcl-2、P53阳性表达存在明显相关性，提示Bcl-2、P53可能在食管癌发生中起重要作用。

6 食管癌与肥胖、胃食管返流病

肥胖和胃食管返流病被认为是食管腺癌发病的高危因素。肥胖可使腹内压增高，引起胃食管反流，频发的反流反复刺激食管黏膜而导致食管上皮细胞的慢性损伤，引起Barrett′s食管，而后者是食管腺癌的癌前病变。徐致祥等［18］认为，反流液中的牛黄胆酸、鹅胆酸属于内源性二级胺，能够与胃液中的亚硝酸盐反应生成致癌物亚硝胺，从而导致食管、贲门、胃等部位的肿瘤发生。

7 食管癌与社会、心理因素

随着医学模式由单纯的生物医学模式转向生物-心理-社会医学模式，人们越来越多地关注社会、心理因素对肿瘤发生的影响。近年来我国正处于社会转型期，生活节奏加快、工作压力增大，导致猝死和肿瘤的发病增多。有研究发现负性生活事件如丧偶、离婚、家庭成员死亡、经济状况恶化或长期处于抑郁状态可增加食管癌的发病风险［19］。其可能的机制是长期处于应激状态，使自主神经系统、内分泌系统、神经递质传导系统等功能紊乱，导致机体免疫功能低下、器官代谢紊乱或障碍、DNA自然修复能力减弱甚至障碍，最终引起肿瘤发生。

8 食管癌分子细胞遗传学研究

随着细胞遗传学和分子遗传学的发展，很多学者从基因和染色体水平对食管癌的发生进行了深入研究，发现在食管癌肿瘤细胞中TP53、pl6／MTS-1、cyclin D1或Rb基因都有不同程度的异常表达，这些抑癌基因的突变或杂合性缺失，影响了食管上皮细胞的正常生长发育，导致细胞在分化过程中异型性增加，引起细胞癌变。血管内皮生长因子（VEGF）在调控血管生成中起重要作用。研究表明，20%～70%的食管癌存在VEGF的表达，并且与食管癌浸润深度、肿瘤分期、静脉侵入、淋巴细胞浸润及淋巴结转移相关［20］，提示VEGF在食管癌发生中起重要作用。

9 展望

近年来，随着对食管癌研究的日益深入，目前普遍认为食管癌的发生是一个多因素、多阶段、多基因相互作用的复杂过程；其中，我国食管癌高发区的致病因素是以环境因素为主导，通过基因起主要作用。然而，食管癌具有显著的地域性差异，不同地区发病原因可能有所不同，但必有一种因素为主导；因此，对食管癌病因学研究，探索食管癌发病的主要因素，对食管癌的一级预防具有重要的理论依据和实用价值。

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