非小细胞肺癌的相关驱动基因研究进展

金静思 贺巾钊 吴 江 刘肖珩

（四川大学 华西基础医学与法医学院 生物医学工程研究室，成都610041）

肺癌全称原发性支气管肺癌（primary bronchogenic carcinoma），是一种起源于支气管黏膜或腺体的恶性肿瘤。目前肺癌在各国的发病率和病死率呈逐年上升趋势，据世界卫生组织 WHO（world health organization）统计，肺癌在全球的发病率和死亡率已居恶性肿瘤之首，严重威胁着人类的健康。在美国，每年死于肺癌的男性约有87750人，女性约为72590人，分别占所有癌症死亡人数的29%及26%［1］。伴随着日益严重的空气污染、不良的生活习惯及基因易感性等因素，近30年来我国肺癌的死亡人数呈明显上升趋势，取代了肝癌高居我国恶性肿瘤病死率的首位［2］。英国著名肿瘤学家R．Peto曾预言：若继续放任吸烟和空气污染，预计到2025年，中国肺癌病人将达100万，成为世界第一肺癌大国。肺癌按病理分型可分为小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中 NSCLC约占肺癌的80%～90%。NSCLC的肿瘤细胞生长速度及恶性程度均比SCLC低，但对放化疗不如SCLC敏感，故NSCLC的治疗越来越受到广大医学工作者的关注与重视。目前肺癌的治疗方案主要采取以外科手术为主、内科治疗为辅的综合治疗方案，但遗憾的是约80%的肺癌患者在确诊时已属晚期，失去了最佳手术时机，只能求助于内科治疗。然而经过化疗、放疗等内科治疗手段，晚期NSCLC患者的预后仍差强人意，5年生存率仅为15%［3］。近年来，随着驱动基因这一概念的提出，分子靶向治疗越来越受到人们的关注。顾名思义，驱动基因指与癌症发生发展相关的重要基因，其驱动了癌细胞的生长、转移，分子靶向治疗药物可特异性抑制不同的驱动基因，有着良好的靶向性和生物安全性等优点，因此在NSCLC临床治疗方面极具前景。本文就NSCLC相关驱动基因研究进展进行综述，希望能对NSCLC晚期患者的个体化治疗方案的选择有所帮助。

1 表皮生长因子受体（EGFR）突变

EGFR编码基因位于7号染色体短臂（7p12-14）上，由28个外显子组成，其经转录、翻译后生成的EGFR是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，为人表皮生长因子受体（human epidermal growth factor receptor，HEGFR）家族成员之一。EGFR由胞外区、跨膜区及胞内区三部分组成，胞外区可与其配体结合，介导第一信号的传入，跨膜区将受体锚定在胞膜上，从而起到固定的作用，而胞内区具有酪氨酸激酶活性，可进一步活化下游信号通路。当表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）、转 化 生 长 因 子 （Transforming growth facto，TGF）［4］等配体结合于EGFR的胞外区后形成二聚体，信号沿跨膜区传至胞内区，其内的酪氨酸激酶域活化，结合一个ATP后使其酪氨酸残基发生自身磷酸化，激活下游若干信号通路，如Ras／Raf／MAPK、PI3K-Akt通路等，从而进一步调控细胞增殖、凋亡等生物学行为，增强细胞的迁移能力［5］。

目前发现存在EGFR突变的优势人群是不吸烟、患肺腺癌的亚洲女性，其突变率约为70%～80%［6］。进一步研究表明，EGFR突变主要位于外显子18-21，其中外显子19的缺失突变（delE746-A750）和外显子21的点突变（L858R）更为常见，两者发生率之和约占EGFR突变的90%左右［7-8］。由此可见，EGFR突变引起的酪氨酸激酶异常活化最终可导致细胞生物学行为失控，形成NSCLC。

现今临床上常用的EGFR抑制剂（EGFR-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）有 gefitinib（Iressa）、erlotinib（Tarceva）等，两者均选择性地与EGFR胞内酪氨酸激酶区域的ATP位点结合，阻断EGFR的自身磷酸化，达到抑制肿瘤细胞生长、增殖和凋亡等目的。然而，EGFR突变患者接受gefitinib或erlotinib治疗约10个月后，疾病仍不断发展，研究发现这是由EGFR-TKIs耐药所引起的。EGFRTKIs耐药机制可分为原发性和获得性，其中原发性耐药有KRAS突变、PI3K／AKt通路的过度激活、HER-2突变、BRAF突变及EML4-ALK融合基因突变等多种方式［9］。而60%的获得性耐药是由T790M突变引起，即EGFR酪氨酸激酶域790位的苏氨酸突变为蛋氨酸，进而阻止EGFR-TKIs与其结合位点结合，使其失效［5］。因此，研究者们纷纷将工作重心转向不可逆性EGFR-TKIs的研发，如afatinib［10］、ibrutinib［11］、CO-1686［12］、AZD 9291［13］等。

2 棘皮动物微管相关蛋白样4-间变性淋巴瘤激酶（EML4-ALK）融合基因

2007年时Soda等［14］从一例62岁肺腺癌患者中首次发现了EML4-ALK融合基因。为进一步证实该融合基因的致癌作用，他们将EML4-ALK融合基因植入小鼠正常肺泡上皮细胞中，发现小鼠肺部很快长出了腺癌的小结节，从而验证了之前的猜测。已知EML4、ALK这两个基因分别位于人类2号染色体的p21及p23带，相隔约12Mb距离。在病理情况下，EML4基因在不同位点发生断裂后调转方向，插入断裂位点相对保守（外显子19或20）的ALK基因中，从而形成EML4-ALK融合基因。研究表明EML4-ALK具有10余种融合方式，其中最常见的是EML4基因的外显子13和ALK基因的外显子20发生融合［15］。目前发现，EML4-ALK融合基因阳性的NSCLC患者临床特征为年轻、不吸烟或少量吸烟且EGFR、KRAS为野生型的肺腺癌患者［16］。虽然EML4-ALK融合基因阳性患者与EGFR突变具相似的临床特征，但此类患者却无法从 EGFR-TKIs 治 疗 中 获 益［17］。 据 报 道，国 外NSCLC患者中EML4-ALK融合基因阳性约占5%-7%［18］，而 我 国 约 为 3%-11%［19］。 由 此 可 见，EML4-ALK融合基因的发生率明显较EGFR突变低。每年新发肺癌患者约120万，从中可推算出ALK融合基因阳性的患者约有6万人次，且这类患者对EGFR-TKIs治疗并不敏感，所以针对EML4-ALK融合基因的靶向治疗显得尤为重要。

Crizotinib是辉瑞公司研发的一种针对MET重排基因和ALK融合基因的具ATP竞争力的小分子口服抑制剂。2011年FDA批准Crizotinib上市，针对EML4-ALK融合基因阳性的晚期NSCLC患者的治疗。随后研究发现［20-21］，Crizotinib可抑制ROS1基因重排，显示出对ROS1重排阳性NSCLC患者的良好疗效，其相关临床试验仍在进行中。

3 ROS1融合基因

1982年 Hanafusa等［22］于鸟类肉瘤病毒UR2中发现ROS基因，且认为ROS1基因是UR2特有的致癌基因序列。随着研究的深入，人们发现ROS1基因位于人类染色体6q16-6q22，是一种具酪氨酸激酶活性的胰岛素受体家族成员，由一个胞外结构域、一个疏水性跨膜区和一个胞内酪氨酸激酶结构域组成。活化的ROS1可引起下游信号分子通路 的 激 活，包 括 STAT3、PI3K／AKT 和 RAS／MAPK／MEK，从而达到调控细胞生长、增殖、抗凋亡的目的［23］。

2007年Rikova等［24］首次描述了NSCLC中的ROS1基因重排，他们发现了2种融合基因——SLC34A2-ROS1和CD74-ROS1，从此揭开了ROS1融合基因研究的序幕。除上述2种融合形式外，ROS1还可与 SDC4、TMP3、FIG、EZR、CCDC6等基因融合［25］。作为较新发现的NSCLC治疗靶点，临床上是否存在该融合基因的突变人群显得尤为重要。多项临床研究发现［26-30］，ROS1融合基因在NSCLC患者中发生率约为0．8%～2%，其优势人群特征与EML4-ALK融合基因相似，即好发于不吸烟或轻度吸烟的年轻女性肺腺癌患者，并且与EGFR、KRAS、EML4-ALK相排斥。进一步研究表明，ROS1与ALK融合基因具有高度序列同源性，即二者的激酶结构域间约有49%氨基酸序列同源性，而ATP结合位点区域的同源性则高达77%［31］，故研究者猜想针对ALK融合基因的抑制剂Crizotinib也可能对ROS1重排有效。2012年欧洲临床肿瘤协会年会（European Society for Medical Oncology，ESMO）和美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）公 布 了 用Crizotinib治疗ROS1融合基因阳性的NSCLC患者的初步结果：应用Crizotinib 2个月后客观反应率（Response rate，RR）为 57%，疾 病 控 制 率 为80%［32］，提示ALK融合基因抑制剂对ROS1重排有着良好的治疗效果。

4 RET融合基因

RET基因位于人类染色体10q11．2区域，含21个外显子，由胞外结构域、跨膜区和胞内结构域三部分构成，具酪氨酸激酶活性。与ALK、ROS1类似，活化的RET可激活下游一系列信号通路，如RAS／RAF／ERK、PI3K／Akt及JNK 通路等［33］。研究表明，NSCLC患者中RET融合基因阳性率约为1%［34-35］。临床上常见的RET融合基因为KIF5B基因的前15个外显子与RET基因的第12～20个外显子发生融合，使得原本在正常肺组织中低表达的RET，其表达量明显增加［36］。此外，研究者发现RET融合基因阳性易发于年轻、不吸烟、早期淋巴结转移、低分化的实体亚型瘤患者中［37］，且与其他驱动基因互相排斥。目前还未研发出仅针对RET融合基因阳性的抑制剂，但如vandetanib、sorafenib等可作用于RET的多靶点药物已进入临床试验。有临床试验显示，vandetanib并不能延长总生存期，但其无进展生存率（危险比＝0．63，P＜0．001）和RR（2．6%和0．7%；P＝0．028）均优于对照组［38］，证明了RET融合基因抑制剂治疗NSCLC具有一定效果，其具体分子机制值得深入研究。

5 MET基因扩增

MET基因位于人类7号染色体7q21-q31区域，编码肝细胞生长因子特异性受体（hepatocyte growth factor receptor，HGFR），该受体具酪氨酸激酶活性。HGF与MET受体结合后发生自身磷酸化，引起多种底物蛋白磷酸化并引起细胞内一系列信 号 传 导，激 活 RAS／RAF／MEK、PI3K／AKT／mTOR、Rho等信号通路，从而促进肿瘤细胞的生长、侵袭和转移［39］。MET扩增在NSCLC患者中极少见，而较常见于EGFR-TKI的获得性耐药，发生率约为4%［5］，因此对MET的研究也越来越受到重视。前述Crizotinib的靶点之一便是MET。2014年美国临床肿瘤学会会议指出Crizotinib对有MET基因扩增的NSCLC治疗效果较好，患者可耐受相关不良反应［40］。此外，新的 MET扩增抑制剂有ARQ197、MetMAb等［41］，它们的临床疗效还有待进一步评估。

6 BRAF基因突变

1988年Ikawa等［42］在人类尤文氏肉瘤中首次发现BRAF基因，位于染色体7q34上并编码丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，是RAF家族成员之一。BRAF蛋白由783个氨基酸组成，从N端到C端依次为CR1、CR2和CR3三个保守区，其中CR1区由RAS蛋白结合区和富含半胱氨酸区组成，可与RAS结合；CR2区富含丝氨酸／苏氨酸，为调节磷酸化RAF激酶活性；CR3区为ATP结合位点区，含多个磷酸化位点，被活化后可引起下游信号通路的级联激活。已知BRAF是RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中的上游调节因子［43］，可直接使MEK磷酸化，进而活化ERK，最终对细胞的一系列生物学行为进行调控。BRAF基因突变可致其激酶活性大大提高，促进细胞的生长、增殖及抗凋亡能力。研究发现，约80%的突变发生于BRAF基因的外显子15（即激酶功能域的V600E），该位点突变后能够产生类似于T598和S601两个位点磷酸化的作用，使BRAF蛋白持续激活，从而刺激细胞生长增殖［44］。Paik等［45］运用MassARRAY系统对697例肺腺癌患者进行了BRAF突变检测并记录了相关临床特征，结果显示18例患者存在BRAF突变，发生率约为3%，而且该18例患者均有吸烟史。此外，研究者发现具BRAF突变基因的患者无EGFR或KRAS突变，表明BRAF基因突变不可与EGFR、KAS突变共存。

针对BRAF基因突变的抑制剂已研发至第二代，第一代BRAF抑制剂的代表药物为sorafenib，已被FDA批准应用于肾细胞癌和肝细胞癌中［46］，但sorafenib为多靶点抑制剂，不具高度选择性，这也解释了为何其在NSCLC临床治疗中疗效甚微。第二代是以PLX4032为代表的小分子高选择性BRAF抑制剂，并在BRAF基因V600E突变黑色素瘤的Ⅲ期临床试验中取得了明显疗效［41］，但其对NSCLC的疗效还有待进一步研究。

7 其余的潜在靶点

除上述已被研究者熟知的分子靶点外，近期研究发现白介素17A-73G／A（IL-17A-73G／A）这种遗传变异可能导致IL-17表达上调，并增加NSCLC的易感性［47］。另有研究表明 SAMD9（sterile alpha motif domain-containing 9）在 NSCLC中表达减少，将H1299细胞的SAMD9基因敲除后观察到该细胞的增殖、迁移和侵袭能力均增加。相反地，A549细胞的SAMD9基因过度表达后可见其增殖、侵袭能力明显受到抑制，该研究表明SAMD9与NSCLC的发生发展有关，很有可能成为NSCLC分子靶向治疗的新靶点［48］。此外，一些microRNA也被发现与NSCLC的发展、侵袭有关，如microRNA-204［49］、microRNA-575［50］、microRNA-1271［51］等。

8 结语

随着对NSCLC研究的逐步深入，越来越多的相关驱动基因及潜在靶点被发现。除去上述所提及的分子靶点，还有 KRAS、HER2、FGFR1、DDR2等靶点，而研发这些分子靶点的相关抑制剂用于NSCLC的临床治疗更成为广大生物医学工作者研究的重中之重。众所周知，分子靶向治疗药物因具有靶向性、安全性、方便性等优势而日益受到NSCLC患者的青睐，目前已有多种分子靶向药物应用于临床，均取得了显著的成效。目前来看，虽然分子靶向治疗仍未完全成熟，但其研究和发展必将打破NSCLC的治疗瓶颈，为肺癌患者带去希望的福音。

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