NMP22、CA19-9 和CEA的检测在诊断膀胱癌中的意义

左玉良，窦中岭



NMP22、CA19-9 和CEA的检测在诊断膀胱癌中的意义

Significance on Diagnosis of NMP22, CA19-9 and CEA Test in Bladder Cancer

左玉良1，窦中岭2

目的 探讨NMP22、CA19-9及 CEA这3种肿瘤标记物在膀胱癌中的表达情况及其临床意义。方法收集NMP22、CA19-9及CEA在膀胱癌检测中的相关文献进行文献总结。结果 在泌尿系统肿瘤当中，膀胱癌的发病率高居首位，近年来膀胱癌的发病率有上升趋势。应用NMP22筛查和监测膀胱癌是一种非侵袭定量的诊断方法，其特异性、灵敏度较高，CA19-9的检测能对膀胱肿瘤生物学特性的监测和预后的判断起到一定的作用，CEA的检测在膀胱癌的诊断、复发监测及随访中也能起到积极的作用。结论 NMP22、CA19-9及 CEA这3种肿瘤标记物的检测是膀胱癌早期诊断及术后复发监测的重要手段之一，它们作为辅助因子与临床资料相结合，可以对膀胱癌的生物学特点做出更加精确的判断，为临床治疗方案的选择和预后的判断提供更为充足的证据。

膀胱癌；NMP22；CA19-9；CEA；免疫组化

在泌尿系统肿瘤当中，膀胱癌的发病率高居首位，近年来膀胱癌的发病率有上升趋势[1]。大部分膀胱癌患者确诊时处于分化良好或中等分化的非肌层浸润性膀胱癌，其中约10%的患者最终发展为肌层浸润性膀胱癌或转移性膀胱癌[2]。在保留膀胱的各种手术治疗中，约50%在2 a内肿瘤可能复发，约10%～15%的复发肿瘤恶性程度有增加趋势，因此长期随访早期发现肿瘤复发是膀胱肿瘤治疗成功的关键之一。膀胱镜检查及活检是膀胱癌的诊断金标准，但属侵入性的检查，且有较高的经济成本[3]，并存在尿路感染的风险[4]。临床工作中，NMP 22、CA 19-9及 CEA这3种肿瘤标记物在膀胱癌中的检测亦有开展，对膀胱癌的早期诊断、治疗和预后判断起到了积极的作用。本文就NMP 22、CA 19-9及 CEA在膀胱癌中的检测情况进行综述。

1 NMP 22、CA 19-9及 CEA的概述

核基质蛋白(nuclear matrix protein,NMP)是细胞核的一种以RNA-蛋白质为骨架的三维网状结构蛋白，参与维持细胞核的结构和功能，核基质蛋白对DNA的复制、转录、RNA的合成以及基因表达的调节均起着重要作用[5]，不同的核基质蛋白具有较强的组织器官特异性。在人上皮细胞中发现的NMP 22是核基质蛋白的一种，为核有丝分裂器蛋白的一个亚单位[6]，核有丝分裂器蛋白的主要功能为协调核有丝分裂期间染色体正确、均等地分配到子代细胞。当细胞发生恶变时，核内遗传物质在有丝分裂末期分配极度异常，核有丝分裂器蛋白合成激增，Lokeshwar等研究发现膀胱癌患者细胞中核基质蛋白浓度为正常细胞的25倍[7]。

NMP 22在细胞凋亡后，由细胞核释出，以可溶性复合物或片段的形式存在于尿中，膀胱癌患者尿NMP 22浓度水平为非癌对照组的20～80倍[8]。研究表明，膀胱癌患者尿中NMP 22浓度显著高于正常人[9]，利用特异性NMP 22单克隆抗体免疫测定的方法可以迅速、定量的检测尿中NMP 22含量，用于膀胱癌的筛查、诊断和术后监测。

糖链抗原19-9(carbohydrate antigen，CA 19-9)是一种细胞膜上的糖蛋白，属于唾液酸化Lewis血型抗原，可存在于正常组织细胞上，并非肿瘤细胞所特有，主要在胎儿的胃、肠和胰等上皮细胞发现。正常人胰腺、胆管、胃、结肠、子宫内膜和唾液腺等上皮细胞亦可合成，发生肿瘤恶变时，CA 19-9分泌亢进。目前血清CA 19-9的检测主要用于消化道肿瘤诊断、疗效判断、随访及预后。其在泌尿系统肿瘤中的应用及研究很少，尤其是膀胱肿瘤。近年来，人们研究发现CA 19-9的检测可能对膀胱肿瘤生物学特性的监测和预后的判断起一定的作用。

癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)是一种结构复杂的可溶性糖蛋白，胚胎期主要存在于胎儿的胃肠道、胰腺和肝脏，出生后组织内含量很低。胃肠道恶性肿瘤时可见血清CEA升高，在乳腺癌、肺癌及其他恶性肿瘤患者血清中含量也有升高。因此，CEA是一种广谱肿瘤标记物。而尿及血清中CEA的检测亦被应用于膀胱癌的诊断和监测。

2 NMP 22、CA 19-9及 CEA在膀胱癌中的检测情况

应用NMP 22筛查和监测膀胱癌是一种非侵袭定量的诊断方法，近年来国内外研究及应用较多，其特异性、灵敏度较高。Ponsky等[10]对608例既往有膀胱癌病史、血尿及有慢性尿频或排尿困难的患者分别进行尿细胞学、尿NMP 22及膀胱镜等检查，以10 U/mL为适宜临界值，尿NMP 22的检测对膀胱癌诊断的敏感性和特异性分别为88.5%和83.9%，而尿细胞学检查的敏感性仅为30.8%。Liotta等[11]在62例膀胱移行细胞癌患者的随访研究中，发现在12例复发的膀胱癌患者中，尿NMP 22检测的敏感性可达91.7%,认为其可以作为一种膀胱癌的肿瘤标记物，并且可以提高膀胱镜检查的敏感性，尤其在高级别膀胱肿瘤的监测中。Gutierrez等[12]检测膀胱癌患者尿液标本，以10 U/mL为膀胱癌诊断参考值时，NMP 22对膀胱癌诊断的敏感性、特异性分别为76.32%、90.54%。而以6 U/mL为膀胱癌诊断参考值时，NMP 22对膀胱癌诊断的敏感性、特异性分别为84.21%、86.49%，G1、G2及G3膀胱癌患者的敏感性分别为68.75%、75.86%和100%。同时，乳头状癌(Ta)、T1期及T2～T4期膀胱癌的敏感性分别为68.75%、84.78%和100%，而尿细胞学检查的敏感性为69.74%。认为6 U/mL为尿NMP 22检测的理想临界值。NMP 22在敏感性方面优于尿细胞学检查。在膀胱癌患者的随访中可以取代尿细胞学检查，尿NMP 22检测虽然不能代替膀胱镜检查，但其高敏感性可以调整复查膀胱镜的间隔时间。同样Jamshidian等[13]对76例膀胱移行细胞癌患者进行尿NMP 22检测，认为尿NMP 22的检测是一种非侵入性、高敏感性及特异性的膀胱癌的检测方法，并且可以评估膀胱癌的分级和分期。Stampfer等[14]也报道了膀胱癌G1和G2、G1和G3之间尿NMP 22水平均有差异，并以6.4 U/mL或更低的值为诊断参考值时，低危的膀胱肿瘤在延长的随访间隔内进一步进展的可能性较小。而一旦NMP 22值超过6.4 U/mL，应立即进行膀胱镜检查。毕长富[15]等报道在膀胱癌患者的筛查中，尿NMP 22测定的敏感性随病变分期、分级的升高而增加。辛殿祺等[16]报道膀胱肿瘤的分级与尿液中NMP 22的浓度呈正相关。

在膀胱癌术后的监测及随访中，尿NMP 22的检测对膀胱癌复发的早期发现也能起到积极的作用。通过尿NMP 22和尿细胞学等的联合检测，可以提高膀胱癌复发的检出率。Gupta等[17]对145例表浅性膀胱癌患者分别进行尿NMP 22、尿细胞学及膀胱镜检查，发现单独检测尿NMP 22对膀胱癌复发诊断的敏感性为85.7%，而联合尿细胞学检查，敏感性可以达到92.9%。在膀胱癌的随访中，尿NMP 22阳性患者的复发率为尿NMP 22阴性患者的9.57倍，认为在表浅性膀胱癌，联合尿NMP22及尿细胞学检测，可以提高膀胱癌复发检测的敏感性。邵春南[18]检测36例膀胱癌术后患者尿NMP 22值，以10 U/mL 为临界值时，联合应用细胞学及B超检查可提高敏感性，降低漏诊率。同时因为NMP 22为细胞死亡或凋亡后从细胞核中释出的核基质蛋白，因此任何导致尿路上皮细胞的快速更新的因素，能使尿路上皮细胞脱落导致假阳性的产生。Ponsky[10]和Sharma等[19]发现NMP 22假阳性结果主要见于以下几种情况：泌尿系感染、肾或膀胱结石、尿路异物、肠段植入、其他泌尿系统肿瘤、腔内器械引流尿液等，排除以上几种情况，NMP 22诊断特异性从83.9%提高到99.2%，而阳性预测率从34.1%提高到92.0%。

CA 19-9主要用于消化道肿瘤诊断、疗效判断、随访及预后。近年来，研究发现其可能对膀胱肿瘤生物学特性的监测和预后的判断起到一定的作用。Chuang等[20]研究发现CA 19-9在低级别表浅膀胱癌的诊断与监测中，可以作为一个有价值的肿瘤标记物，血清或尿CA 19-9水平的升高表明膀胱癌的预后差，并可反映膀胱癌的进展或缓解。Noto等[21]发现膀胱癌患者尿CA 19-9水平可较对照组显著升高，尿CA 19-9的测定在膀胱癌的诊断中比尿脱落细胞学检查更加敏感，尿CA 19-9在膀胱癌的诊断中可以作为一种有用的肿瘤标记物，尤其是低级别膀胱癌。张元芳等[22]研究发现尿CA 19-9水平在各种不同病理特点的膀胱癌病人中，均高于健康对照组。田溪泉等[23]测定了41例晚期膀胱肿瘤患者的血清CA 19-9水平，发现该组患者CA 19-9水平和阳性率均明显高于浅表膀胱肿瘤组，CA 19-9水平的升高与肿瘤浸润、转移以及患者预后密切相关，CA 19-9可以作为一项辅助因子，有助于对膀胱肿瘤的生物学特点作出判断，为临床治疗方案的选择和预后提供更为充足的证据。Pall等[24]研究75例组织病理学证实为膀胱尿路上皮癌的患者，血清CA 19-9平均值为(26.33±29.28) U/mL，并随着浸润深度的增加，血清CA 19-9水平逐渐升高。同时，转移性膀胱癌的血清CA 19-9水平较未转移膀胱癌患者高，认为血清CA 19-9可以作为一种预后指标，在评价治疗效果和监测膀胱癌复发及转移中起到重要的作用。

CEA在膀胱癌的诊断与监测中亦有应用，而且尿CEA在膀胱癌中的检测早有报道。Wahren等[25]发现膀胱癌患者尿中CEA含量升高程度与临床分期、肿瘤大小及侵犯方式等有关，肿瘤复发患者尿CEA水平升高更明显，经过有效治疗后，尿中CEA水平明显下降。Zimmerman等[26]研究放疗前后患者尿CEA水平变化发现从T1期到T3期的膀胱癌患者，尿CEA的平均水平逐步升高，尿CEA在原发膀胱癌患者T1或T2期的水平显著低于T3或T4期膀胱癌患者。经过治疗后的患者尿CEA平均水平显著低于治疗前，初始治疗后半年内复发患者的尿CEA平均水平高于同期治疗未复发的患者。认为CEA在膀胱癌的诊断、随访及复发监测中是非常有用的指标。同样血CEA也可以作为一种肿瘤标记物被应用于膀胱癌的诊断和监测[27]。Abogunrin[28]等研究认为血清CEA作为一种单一的膀胱癌生物指标，其敏感性及特异性分别为66%、76%。

临床工作中，CA 19-9及CEA联合检测在膀胱癌的早期诊断、治疗和随访中亦有应用。有研究发现膀胱癌患者尿液中CA 19-9及CEA浓度明显升高，膀胱癌患者尿CA 19-9及CEA等联合检测可以提高膀胱癌的检出率，认为CA 19-9及CEA可以作为肿瘤标记物用于诊断膀胱癌，有助于早期发现膀胱癌[29]和减少膀胱镜检查的频率。

Margel等[30]研究91例膀胱癌，发现膀胱外侵犯的膀胱癌患者血清CA 19-9及CEA水平较局限性膀胱癌患者的血清水平显著增高，淋巴结阳性膀胱癌患者的血清CA19-9水平较阴性患者的血清水平显著增高。Hegele等[31]检测231例膀胱癌，发现肌层浸润性膀胱癌患者的血清CA19-9和CEA水平较表浅膀胱癌患者显著增高，且血清CA 19-9和CEA水平和膀胱癌的分级呈正相关。但是对于CA 19-9及CEA的检测在膀胱癌中的作用，有人持相反的意见，Washino等[32]检测85例膀胱癌患者血清CA 19-9及CEA水平，并研究它们与膀胱癌临床分期、分级及疾病进展的关系，认为CA 19-9及CEA的检测在膀胱癌中的作用不大。

3 NMP 22、CA 19-9及 CEA在膀胱癌中的表达情况

膀胱肿瘤标记物的检测是膀胱癌早期诊断、术后复发监测及预后判断的重要手段之一。尿NMP 22为近年来开展的一种检测膀胱癌的肿瘤标记物，特异性、灵敏度高，国内外研究较多，但其在膀胱癌组织中的表达情况未见研究及文献报道。而CA 19-9、CEA在膀胱癌组织中的表达情况仅见少量研究及报道，且观点不一。Mohammed等[33]研究49例膀胱尿路上皮癌患者，通过免疫组化检查发现膀胱癌患者CA 19-9的表达与膀胱尿路上皮癌的级别显著相关，在低级别膀胱癌患者中的表达比高级别膀胱癌患者更为明显，而膀胱癌患者CA 19-9的表达与膀胱尿路上皮癌的分期无显著相关性。Casetta等[34]研究CA 19-9及CEA在21例不同分级和分期膀胱移行细胞癌患者中的表达情况，发现CA 19-9在G3和T1、T2/T3膀胱癌中有恒定的染色，在G2膀胱癌中染色阳性率为50%，而CEA在膀胱癌中的表达与分级和分期均没有关联，认为CA 19-9可以作为一种膀胱癌的肿瘤标记物。

Jautzke等[35]研究150例膀胱移行细胞癌患者，通过免疫组化的方法，发现57%的膀胱癌包含CEA阳性肿瘤细胞，CEA阳性肿瘤细胞在G1、G2及G3膀胱癌患者的阳性率分别为24%、72%及76%，同时在乳头状癌患者的阳性率为34%，在T1期膀胱癌患者的阳性率为59%，在T2/T3期膀胱癌患者的阳性率为80%，提示CEA在膀胱癌的表达与膀胱肿瘤的分级及分期呈正相关。

4 NMP 22、CA 19-9及 CEA在膀胱癌中的应用展望

尿NMP 22为近年来开展的一种检测膀胱癌的标记物，特异性、灵敏度高，国内外研究较多，但其在膀胱癌组织中的表达情况未见研究及文献报道。NMP 22在膀胱癌组织中的表达情况与膀胱癌的临床分期、病理分级间的相互关系有待进一步明确，以便为临床膀胱癌的诊断、治疗和预后的判断提供一定的帮助。CA 19-9及CEA作为目前临床上常用的肿瘤标记物，在泌尿系统肿瘤特别是膀胱肿瘤中的应用较少，临床资料较少，且还存在不同的学术观点，因此CA 19-9及CEA在膀胱癌生物学行为监测中的作用仍需临床进一步探讨。同时CA 19-9及CEA在膀胱癌组织中的表达情况仅见少量研究及报道，且观点不一，它们在膀胱癌组织中的表达与膀胱肿瘤的分期、病理分级间的相互关系有待进一步完善。NMP 22、CA 19-9及 CEA这3种肿瘤标记物的检测是膀胱癌早期诊断及术后复发监测的重要手段之一，它们作为辅助因子与影像学资料、病理检查等临床资料相结合，可以对膀胱癌的生物学特点做出更加精确的判断，为临床治疗方案的选择和预后的判断提供更为充足的证据。

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2014-10-26

1.河南科技大学附属黄河医院，河南三门峡 472000 2.河南科技大学第一附属医院，河南洛阳 471000

左玉良(1979-)，男，河南正阳人，主治医师，在读硕士研究生，从事泌尿外科临床工作。

R737.14

A

1672-688X(2015)02-0157-04