抗肿瘤活性肽的研究进展

谢书越，穆利霞，廖森泰，*，邹宇晓，刘　军，施　英，王维民（.广东海洋大学食品科技学院，广东湛江54088；.广东省农业科学院蚕业与农产品加工研究所，广东省农产品加工公共实验室，广东广州5060）

抗肿瘤活性肽的研究进展

谢书越1，2，穆利霞2，廖森泰2，*，邹宇晓2，刘军2，施英2，王维民1
（1.广东海洋大学食品科技学院，广东湛江524088；2.广东省农业科学院蚕业与农产品加工研究所，广东省农产品加工公共实验室，广东广州510610）

抗肿瘤生物活性肽与化疗药物相比，具有毒性低、特异性强、不易形成耐药性等优点，已经成为抗肿瘤新药研究的热点。本文从近十多年来国内外对抗肿瘤活性肽的应用研究着手，对抗肿瘤活性肽的天然来源及制备技术、构效关系、抗肿瘤作用机制等进行综合阐述，并指出了其在肿瘤治疗中的发展优势和可能存在的问题。

抗肿瘤活性肽，制备技术，构效关系，作用机制

恶性肿瘤是威胁全人类健康的一大疾病，位居非正常死亡原因之首。目前，恶性肿瘤的发病率和死亡率仍在攀升，发展中国家每年新增病例数最高达56%，估计到2015年全球将有1500万新发病例［1］。传统的恶性肿瘤治疗方法包括手术切除治疗、放射线治疗、化学治疗等都会对身体造成极大伤害，并且在发生恶性转移后，无论是何种方式都很难彻底治愈。新生代的肿瘤治疗方法（包括肿瘤免疫治疗、节律化疗、光动力疗法、热疗等）在临床上有一定的应用并显示出良好的效果，但仍然不成熟，目前还难以与传统的肿瘤疗法相提并论，大多数情况下它们只能作为一种辅助治疗手段［2-5］。所以寻找一种能彻底清除癌细胞而不损害到其他的细胞的治疗方法成为全球肿瘤医学领域的研究热点。前人在不断的医学实践和探索中发现许多生物活性肽对抑制肿瘤细胞增殖和转移有良好的功效，且具有选择性高、毒副作用小等优点。目前，已有部分抗肿瘤活性肽用于工业化生产或临床治疗。有报道表明：胸腺五肽、尿多酸肽、热休克蛋白70（hsp 70）-肽复合物、二甲砷基谷胱甘肽等抗肿瘤活性肽可作为细胞穿透肽、肿瘤抗原肽疫苗、肿瘤靶向肽、促吞噬肽、肿瘤抑素或短肽型肠内营养剂等通过诱导肿瘤分化、提高肿瘤细胞对药物的敏感性、降低化疗损伤、增强药物对肿瘤细胞的杀伤力、提高机体免疫力等达到治疗或辅助治疗恶性肿瘤的目的［6-9］。近几十年来，国内外对抗肿瘤活性肽的研究主要集中在抗肿瘤活性肽的筛选、制备及分离纯化等方面，对其作用机制和构效关系以及临床应用的研究还有待加强。本文对抗肿瘤活性肽的主要研究做了相关综述，旨在为今后抗肿瘤新药的研究和开发以及恶性肿瘤的临床治疗方法提供研究基础和理论参照。

1　抗肿瘤活性肽的天然来源及新型制备技术

人们从动物、植物、微生物等生物体或其代谢产物中发现了很多有抗肿瘤功效的肽类物质。动物源天然抗肿瘤活性肽主要取自动物脏器或内分泌腺分泌的肽类激素（如促生长素释放激素、类胰岛素生长因子、胰岛素、胸腺肽、促性腺激素等）以及血液或组织中的组织激肽（如神经多肽等）［10］。海洋生物、哺乳动物、两栖动物、昆虫等都是抗肿瘤活性肽的天然供体。植物源天然抗肿瘤活性肽主要是从小麦、大豆、核桃、油菜、花生、中草药等植物种子中提取的，如露那辛、槲寄生肽、茜草环己肽等。微生物次级代谢产物、发酵液或其分泌的毒素中有很多有抗肿瘤功效的肽类物质，如二肽、三肽、缩肽、环状缩肽、双环肽等［7］。

地球物质资源丰富，生物种类繁多，为抗肿瘤活性肽的筛选和提取提供了庞大的肽库，但同时也带来了很大的困难。天然存在的抗肿瘤活性肽在生物体中含量很低，且生物资源有限，提取、纯化困难，难以实现大规模工业化生产，不能满足食品或药品的市场需求。近年来，随着生物工程、酶工程和相关新型制备、分离技术的发展，一些抗肿瘤活性肽已经用于临床研究和实际应用。目前常用的抗肿瘤活性肽制备方法主要有蛋白可控酶解、定向合成等。

1.1可控酶解技术制备抗肿瘤活性肽

酶法制备抗肿瘤活性肽优于传统的化学水解法，具有生产条件温和、安全性高且易得到特定的活性肽等优点，目前已经得到广泛应用。酶法制备抗肿瘤活性肽的关键在于酶的选择，每种蛋白酶都有特定的酶切位点，当目标肽的氨基酸序列和组成明确时可由此确定相应的蛋白酶进行可控酶解，当目标肽的氨基酸序列和组成不明确时，可选用复合型蛋白酶进行酶解，然后对酶解产物进行活性筛选。Yang Yong-fang等［11］用4种酶（碱性蛋白酶、胃蛋白酶、胰蛋白酶、木瓜蛋白酶）水解贻贝，从其酶解液中筛选得到一个能显著抑制前列腺癌细胞（PC-3和DU-145）增殖的多肽（Asp-Leu-Tyr）。Srinivas J Rayaprolu等［12］利用碱性蛋白酶水解豆粕蛋白获得了对人结肠癌细胞（HCT-116）、人肝癌细胞（HepG-2）和肺癌细胞（NCL-H1299）有显著细胞毒性的肽组分（10～50ku）。Eun-Kyung Kim等［13］用8种蛋白酶酶解菲律宾蛤仔，从酶解液中分离纯化出了对乳腺癌、前列腺癌和肺癌细胞具有显著增殖抑制作用的多肽。

1.2定向合成技术制备抗肿瘤活性肽

近年来，随着相关技术的发展，定向合成技术已被广泛应用于抗肿瘤活性肽的高效制备。Bing Ma等［14］通过全化学合成得到了抗有丝分裂双环肽Celogentin C，实验表明Celogentin C能够抑制肿瘤细胞生长。Oka M等［15］利用组合化学和酶降解设计合成了一种新的抗肿瘤抗生素glidobactins A（Ia），B（Ib）和C（Ic）。

定向合成技术制备抗肿瘤活性肽的方法主要有液相合成、固相合成、组合化学等化学合成法和酶促合成、组合生物合成等生物合成法等。目前，化学合成法已经相当成熟，微波和超声波等场强化技术的应用更推动了化学合成法制备抗肿瘤活性肽的发展，但其制备效率低、合成成本高、试剂毒性、产物消旋化等问题仍未得到很好地解决。生物合成作为化学合成的替补，有很多优势，如产品毒性小，立体专一性强，环境污染小等，但酶的稳定性有待提高，真核基因在微生物中的高效快速表达及目标产物的后加工有待进一步研究。抗肿瘤活性肽的合成方法有很多，也各有利弊，对目标肽合成方法的选择除了要考虑合成成本、生产规模、环境污染等因素，还要考虑目标肽的结构特点、肽链长度以及活性保护等关键因素。

2　抗肿瘤活性肽的分离纯化与活性检测

2.1分离纯化

分离纯化是制备抗肿瘤活性肽必不可少的环节。含有抗肿瘤活性肽的生物组织液、酶解液、发酵液、合成体等先要经过高速离心、膜超滤等环节以除去其中的大分子物质以及微生物菌体等并将其分成不同的分子段，以利于抗肿瘤活性的筛选，同时还可以富集目标组分、减少溶剂或试剂的耗用量。分离纯化方法的选择主要依据目标肽的分子大小、带电性质、亲和力、疏水性等［13，16-17］。常用的分离纯化方法有超滤、凝胶过滤、离子交换色谱、聚丙烯酰胺凝胶电泳、高效液相色谱等。其中，使用较多的是凝胶过滤色谱，凝胶为惰性载体，不带电荷，吸附力弱，操作条件温和，不需要有机溶剂，可在相当广的温度范围下进行，并且不影响目标成分的理化性质。对于特性未知的目标肽或合成肽一般要采用多种方法结合活性实验进行分离筛选。

2.2抗肿瘤活性检测

随着微生物学、细胞学、分子生物学、免疫学、药理学等生物科学的发展，抗肿瘤活性检测实验不再是单一的肿瘤移植等动物水平实验，而是应用噬菌体展示等微生物水平实验、细胞水平实验以及以动物癌细胞内某些成分（如微管、DNA拓扑异构酶、端粒酶、P-糖蛋白）为靶点的分子水平实验等多种实验模型［18］。目前，应用较多的抗肿瘤活性检测实验主要有两种：细胞实验和肿瘤移植模型或线虫模型［19］。与动物实验相比，细胞实验周期短、重复性好、检测方法快捷方便。细胞实验常用的方法有MTT比色实验法、CCK-8法、染料（台盼蓝、伊红、苯胺黑等）排斥实验法、3H-TdR掺入实验、SRB染色法、克隆（集落）形成实验法等［11，16］。其中台盼蓝排斥实验操作简单，是最常用的细胞活力检测方法；MTT比色法重复性好、灵敏度高、经济、易自动化、与其他检测方法有良好的相关性，已被广泛应用于大规模的抗肿瘤药物筛选；MTS法、XTT法和CCK-8法等与MTT法原理相似，操作简便、周期较短，但成本较高、试剂不稳定等因素限制了其应用；3H-TdR掺入法则会产生放射性污染，应用较少。体内抑瘤实验方法主要有裸鼠人体肿瘤移植实验和小鼠肾包膜下肿瘤移植实验等。Li Jiang-Tao等［20］通过建立小鼠H22肝癌细胞实体瘤模型，探讨了抗癌活性肽（CPs）对小鼠肝癌H22移植瘤生长的抑制作用，研究发现CPs对小鼠肝癌有显著的抑制作用。动物实验检测周期长、易受外界环境影响，但检测指标多、肿瘤模型完整，实验结果更具有说服力。目前，抗肿瘤活性肽的活性检测往往要综合多个指标进行评价，且要体内外实验兼顾。

3　抗肿瘤活性肽的构效关系

抗肿瘤活性肽的结构与其活性有很直接的关系。惜古比天蚕的血淋巴中的天蚕素系列抗菌肽，其分子结构中的碱性氨基酸（赖氨酸和精氨酸呈阳性）对其抗肿瘤有极其重要的影响［21］。正常哺乳动物细胞膜一般由两性离子磷脂和甾醇组成，呈中性；肿瘤细胞膜表面由于磷脂酰丝氨酸、O-糖基化粘蛋白等带负电荷分子的过度表达而呈阴性。阳离子两亲肽（CAP）能与肿瘤细胞膜表面特异性结合，造成细胞膜损伤，导致细胞坏死，且不损伤正常组织细胞。Yang Nan-nan等［22］研究发现牛乳铁蛋白素（Buthus martensii Karsch）衍生物具有很强的抗肿瘤活性，其分子结构中带有很高的正电荷和两亲性基团，这说明其活性可能与其所带的正电荷或两亲性基团有关。

陈萌等［23］研究发现含有D型氨基酸的环肽能增强其对人肝癌细胞（HepG2）、人肺癌细胞（A549）、人宫颈癌细胞（Hela）的体外抗肿瘤活性。胸腺五肽（thymopentin，TP5）是胸腺生成素Ⅱ的免疫活性中心片段（位于第32～36位），具有增强机体免疫的能力可以治疗多种恶性肿瘤，但是TP5在人体中半衰期短（仅30s）；而D型氨基酸取代肽的稳定性、抗原性和免疫原性则有很大提高。朱颐申等［24］利用组合化学技术将D型氨基酸引入胸腺五肽肽链提高了其稳定性，从而有效地提高了其生物活性、延长了其生物半衰期。含有D构型氨基酸的多肽具有更强的抗肿瘤活性，可能是由于蛋白酶只作用于L-型氨基酸而不在D-型氨基酸上发生降解作用，减弱了机体内蛋白酶对其的降解，从而使其抗肿瘤活性得到了很好的保护。

肽链的α-螺旋结构也会影响肽的抗肿瘤活性。α-螺旋存在于许多抗肿瘤肽中，与肽特异性地对癌症细胞的广泛杀伤和毒害作用有关［25-26］。高捷［26］研究发现鹰嘴豆肽CPe-III（氨基酸序列为RQSHFANAQP）的二级结构中含有66%α-螺旋和21%卷曲结构，其氨基酸序列中含有的亲水性残基和疏水性残基使整个分子表面带有1个单位的正电荷，使CPe-III成为带有阳离子的两性短肽，这些直接影响其活性和选择性的毒性作用。此外，亲水性多肽（含有Arg、Asp、His、Lys、Glu、Ser、Gln、Thr等亲水性氨基酸）可通过静电吸引方式，特异性作用于肿瘤细胞，导致其细胞膜迅速破裂，细胞内容物渗漏，最终引起细胞死亡。

目前，国内外对抗肿瘤活性肽的构效关系的研究较少，如何建立一个良好的构效关系模型成为今后抗肿瘤活性肽的研究重点。抗肿瘤活性肽定量构效关系（Quantitative structure activity relationship，QSAR）模型的建立首先要选择和设计一系列多肽类似物，然后定量描述其化学结构并对其抗肿瘤活性进行检测，由此建立数学模型确定这类多肽的化学结构与抗肿瘤活性的构效关系，以便于预测或设计具有高效抗肿瘤活性的新类似物。

4　抗肿瘤活性肽的作用机制

与传统化疗药物（烷化剂、抗代谢剂等）不同，生物活性肽能选择性作用于肿瘤细胞，而不损伤正常组织细胞和机体免疫系统，也不会产生抗药、耐药机制。抗肿瘤活性肽可特异性作用于肿瘤组织，与肿瘤细胞分裂、生长或转移相关的信号转导分子相互作用，从而促进肿瘤细胞程序性死亡、坏死或抑制肿瘤生长。活性肽的抗肿瘤机制主要包括抑制或干扰肿瘤DNA合成、阻止肿瘤新生血管生成和转移、诱导肿瘤细胞凋亡、增强机体免疫系统功能、抗氧化与辐射损伤等几个方面。依据抗肿瘤活性肽各自的抗肿瘤机制可以把它们制成不同的抗肿瘤药物用于临床实验或治疗。目前，部分抗肿瘤活性肽已经实现工业化生产，并被用于临床治疗。如利用抗肿瘤活性肽良好的靶向性将其制备成肿瘤抗原肽疫苗和单克隆抗体，用于临床治疗；利用抗肿瘤活性肽的免疫活性将其制成短肽型肠内营养剂用于胃肠道等消化道恶性肿瘤的临床效果观察；利用抗肿瘤活性肽对肿瘤细胞膜的特异性渗透作用将其制成细胞穿膜肽用作抗肿瘤药物的载体等。但每种抗肿瘤活性肽的作用机制往往不是单一的，只是其中一种或几种作用机制对肿瘤的破坏贡献比较突出，下面就主要作用机制分别作具体讨论。

4.1增强机体免疫功能

某些活性肽能够激活人体对肿瘤细胞的免疫功能，如刺激淋巴细胞增殖、增强巨噬细胞的吞噬活力、促进溶血素抗体的生成、提高NK细胞对肿瘤细胞的杀伤力等［21，27］。董超［28］报道了生物活性肽可通过多层次多阶段激发抗肿瘤免疫、抑制肿瘤抗原、阻碍肿瘤新生血管网络的建立等方式增强免疫系统的抗肿瘤作用。胸腺素α1（Tα1），是一个含28个氨基酸的免疫系统增强肽，Fan Ying-zhe等［29］研究发现Tα1能显著抑制人类白血病细胞（HL-60、K562和K562/ADM）的增殖，并诱导其凋亡。

4.2抗氧化与辐射损伤

最近的研究发现许多抗氧化活性肽同时还具有抑制肿瘤的功效，对于肿瘤治疗有非常重要的临床意义。Leng Bo等［30］研究发现蛤肽可以激活超氧化物歧化酶（SOD），通过清除参与肿瘤细胞恶化的活性氧（ROS）抑制人胃腺癌细胞BGC-823的生长和转移；高捷［26］研究发现，鹰嘴豆多肽CPe可通过提高机体抗氧化能力而发挥抗肿瘤的作用。

4.3干扰肿瘤细胞的DNA合成

肿瘤的发生是多种因素作用的结果，但最终都要涉及原癌基因的表达与调控。现已发现多种生物活性肽可以与肿瘤相关的基因以及对肿瘤产生作用的调控因子特异性结合，从而干扰或抑制肿瘤细胞的DNA合成。William R Gower等［10］的研究结果表明，四肽类合成激素通过GMP循环介导肿瘤细胞的DNA合成来抑制癌细胞增殖；余杰等［16］研究发现牡蛎活性肽（BPO）能有效阻止HeLa细胞G1期向S期的转换，促使凋亡基因表达上调，从而抑制HeLa细胞增殖。IChuan Sheih等［31］用胃蛋白酶水解小球藻藻精华生产过程中产生的富含藻类蛋白质的废弃物，从中筛选的抗肿瘤活性肽能将人胃腺癌细胞（AGS）的细胞周期阻滞在G1后期，但对WI-38肺成纤维细胞没有毒性。

4.4诱导肿瘤细胞凋亡

某些活性肽可通过跨膜运动，直接以肿瘤细胞内过度表达的组分（如Bcl-2、p53、caspase、端粒酶、Bax等）为靶点，并与之特异性结合，阻断细胞相关途径，诱导细胞凋亡［20，32］。caspase-3是细胞凋亡过程中最主要的终末剪切酶，是细胞凋亡的效应者，能直接水解与细胞解体相关的结构与功能蛋白，从而诱导肿瘤细胞凋亡，使肿瘤体积缩小。Moon D O等［33］研究表明，蜂毒能够体外抑制白血病U937细胞增殖并诱导其凋亡，其凋亡诱导作用可能与Bc-l2的下调和caspase-3的激活密切相关。XIAP是在许多癌症病灶中过度表达的内源性半胱氨酸蛋白酶抑制剂，可以保护肿瘤细胞免受凋亡。Mao H L等［34］研究发现Smac（Second mitochondria-derived activator of caspases）可通过下调XIAP，激活或增强caspase-3的活性，促使细胞程序性死亡。

4.5直接作用于肿瘤细胞膜

一些多肽能以肿瘤细胞的非极性脂质细胞膜为靶点，形成离子渗透型通道，并导致其去极化、不可逆细胞溶解，最终使细胞裂解死亡。宿主防御肽［35］是一种阳离子两亲性肽，对白血病、前列腺癌、卵巢瘤和腹水瘤等具有抗癌活性。它通过与细胞表面膜组分的相互作用，识别癌细胞（带负电荷）和非癌细胞（不带电荷）。Maarja Mäe等［36］将线性乳腺癌肿瘤靶向肽CREKA与穿膜肽pVEC相结合形成新的嵌合肽CREKA-pVEC，该物质能更好的将化疗药物输送到细胞内，其抑癌效果明显优于比单独的抗癌药物（DNA烷化剂等）。Hyun Soo Lee等［37］发现组蛋白H2A抗菌肽衍生物buforin IIb（RAGLQFPVG［RLLR］3）通过与癌细胞表面带负电荷的神经节苷脂特异性作用进入肿瘤细胞膜诱导线粒体依赖性细胞凋亡且不损伤正常细胞，对60多种不同的人类肿瘤细胞有很强的细胞毒活性。

4.6抑制肿瘤新生血管生成

恶性肿瘤的生长、浸润与转移依赖于肿瘤血管的生成能力，因此，将肿瘤新生血管内皮上的某些特异性分子作为药物作用的靶点可以有效抑制肿瘤的增殖和转移。部分生物活性肽可通过抑制毛细血管内皮细胞增生和迁移而影响肿瘤的血管内皮形成和新生瘤细胞生成［38］。CD13在多种肿瘤细胞中的高度表达，可以促进肿瘤新生血管的形成，进而促进肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤细胞凋亡、增强细胞侵袭性［39-40］。血管内皮细胞是血管生成因子的效应细胞，可作为肿瘤血管靶向治疗的重要靶区。

5　展望

生物活性肽用作抗肿瘤药物与传统化疗药物相比具有特异性强、毒副作用小、不产生耐药性、多存在内源性靶点、极易穿透肿瘤细胞膜、能提高机体免疫应答、抑制肿瘤血管形成、抑制肿瘤生长和转移等特点。抗肿瘤肽类药物的资源数量巨大，来源广泛、制备技术多样化，已成为21世纪肿瘤治疗研究的热点。目前应用生物活性多肽作为药物、疫苗、导向药物、诊断试剂、酶抑制剂及药物先导化合物等具有广泛的理论基础和应用价值。但是，抗肿瘤肽在实际生产和临床应用中，仍存在很多问题。相关生物医药高新技术研究成果（纳米技术、基因工程、酶工程等）的转化以及抗肿瘤活性肽的活性保护和稳态化技术是实现产业化的关键保障。抗肿瘤活性肽还有许多缺陷，如Mr小、在体内易降解、半衰期短、自身结构不稳定、生物利用度低等，大分子多肽还有可能引发机体的免疫应答，这大大限制了抗肿瘤活性肽的临床应用。由于多肽的空间结构复杂，肽分子的结构表征还有很大难度，抗肿瘤活性肽QSAR的建模方法还有待进一步探究。大力开发各种抗肿瘤活性肽资源，提高抗肿瘤活性肽的制备效率，降低其生产成本，通过分子修饰、缓释放或研发相应的伪肽类药物等方法提高多肽在体内的稳定性、溶解性和生物效价、延长其半衰期也是肽类药物研究的重要方向。此外，也要加深对各种来源的抗肿瘤活性肽作用机理和临床应用的研究。

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Research progress on the anti-tumor peptides

XIE Shu-yue1，2，MU Li-xia2，LIAO Sen-tai2，*，ZOU Yu-xiao2，LIU Jun2，SHI Ying2，WANG Wei-min1
（1.College of Food Science and Technology，Guangdong Ocean University，Zhanjiang 524088，China；2.Guangdong Key Laboratory of Agricultural Product Processing，Sericulture and Agro-food Processing Research Institute，Guangdong Academy of Agricultural Sciences，Guangzhou 510610，China）

Because of the advantages of the low toxicity，specificity and nonresistance compared with chemotherapy，the peptides with antitumor activity had become the research hotspot.Here，we reviewed the sources and preparation techniques，quantitative structure activity relationships（QSAR）and antitumor mechanism of the antitumor peptides，and pointed out their prospects and possible problems in tumor therapy based on the achievement of the home and abroad research over the past decades.

antitumor peptide；preparation technique；QSAR；mechanism

TS201.4

A

1002-0306（2015）02-0368-05

10.13386/j.issn1002-0306.2015.02.072

2014－04－25

谢书越（1988-），女，硕士研究生，研究方向：农产品加工及高效利用。

廖森泰（1962-），男，研究员，主要从事蚕桑资源综合利用方面的研究。

国家现代农业产业技术体系建设专项（财教［2008］370号）；“十二五”农村领域国家科技计划课题（2013BAD16B09）；广东省自然科学基金博士启动（S201200066460）。