海南地区国产瑞芬太尼静脉靶控输注的群体药代动力学研究

蒋华 张韫辉 付征 高金贵

瑞芬太尼是一种人工合成的新型超短效阿片类药物，具有起效迅速、镇痛效果强、作用时间短、可控性好、持续静脉输注或重复用药均不产生蓄积现象，时-量相关半衰期恒定，并对呼吸、循环、肝肾功能影响小的特点［1－3］。目前，该药在临床上已经广泛应用，是理想的全凭静脉麻醉用药，但国内使用的瑞芬太尼静脉靶控输注参数均来自于国外人群药代动力学研究结果，国内学者的小样本研究发现不同种族群体间的药代动力学变化可能存在差异，临床麻醉中也发现瑞芬太尼用量的个体差异很大［4］。国内在瑞芬太尼群体药代动力学领域的研究甚少，而瑞芬太尼靶控输注全凭静脉麻醉下瑞芬太尼群体药代动力学笔者尚未见研究报道。本研究通过对海南地区人群使用国产瑞芬太尼静脉靶控输的人体药物代谢参数进行分析，探讨瑞芬太尼的群体药代动力学特点。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择海南省人民医院2014年1月至7月择期手术患者400例，男230例，女170例;年龄4～80岁;ASA I或Ⅱ级，心、肺、肝、肾功能未见异常;无胆碱酯酶异常病史及家族史;无长期服用阿片类药物史。患者随机分成3组，分别给予不同的输注速度，以记录最适输注参数。患者在接受此次试验研究前均签订知情同意书。

1.2 排除标准 体重超过标准的15%，心胸及大出血的手术，对阿片类药物有不良反应史，有阿片类药物治疗史及6个月内参加过类似研究者。

1.3 观察指标 观察并记录手术患者的一般资料，患者合用药物的种类、剂量、剂型;气相色谱-质谱联用技术测定人血中瑞芬太尼浓度计量及变化，并计算瑞芬太尼靶控输注时群体药代动力学参数。

1.4 试验方法 (1)患者入室后监测 BP、ECG、HR、SpO2及体温，术中连续监测脑电双频指数(BIS)，PETCO2。麻醉诱导:咪达唑仑0.05 mg/kg，血浆靶控输注异丙酚以2 μg/L开始逐渐增至11 μg/L，血浆靶控输注瑞芬太尼以1 ng/ml开始逐渐增至4～6 ng/ml，意识消失后静脉注射维库溴铵0.1 mg/kg行气管内插管。麻醉维持:瑞芬太尼4～6 ng/ml，调整异丙酚的血浆靶浓度，间断静脉注射使 BIS维持在40～60，调整呼吸参数使PETCO2维持在35～40 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。术后曲马多镇痛。(2)在瑞芬太尼注药后 1、2、3、5、10、15、20 min 和停药后 1、2、3、5、7、10、12、15、20、25、30、45 min 分别取患者桡动脉血标本1 ml，迅速加入含有20 μl 50%柠檬酸10 ml肝素化试管中，－20℃冷冻待测。(3)建立用液-液萃取毛细管气相色谱-质谱联用技术测定人血中瑞芬太尼浓度，并建立基础药代动力学模型、随机效应模型和固定效应模型。同时采用非线性混合效应模型法(NONMEM)将确定性变异作为固定效应，建立有效的回归模型，定量地表达协变量对药代动力学参数的影响。(4)把患者的原始药-时数据集合在一起，同时考虑性别、年龄、身高、体重、体温和合并用药的影响，将经典药代学模型与固定效应模型和统计学模型结合起来，估算出群体药动学参数。(5)色谱条件［5］:气相色谱柱初始温度为130 e，保持2.5 min;以50 e/min 升温到210 e，再以6 e/min升温到280 e，每次升温后都没有停留时间;接着柱温再以50 e/min升到320 e，并保持2 min。进样口温度为250 e。接口温度为300 e。载气为高纯氦气(纯度99.999%)，恒流流速为1 ml/min。(6)选用EI源，离子源温度230℃，四级杆温度150℃，电子轰击能量70 eV。采用选择离子模式(SIM)进行测定，芬太尼离子碎片质荷比(m/z)是146和245，瑞芬太尼离子碎片质荷比(m/z)是168、212和227。溶剂延迟为10.6 min，分组进行采集。标准曲线在 0.05～250 ng/ml范围内线性关系良好，标准曲线方程:Y=0.05721+0.03125X，r=0.99831，提 取 回 收 率85.42% ～94.95%，方法回收率 92.33% ～106.55%，日内 RSD ＜5.2%，日间RSD＜6.1%。

1.5 统计学分析 应用SPSS 16.0统计软件，计量资料以±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。采用NONMEN软件，分别运用TRANSI子模块(消除速率常数K为主参数)和TRANS4子模块(清除率CL为主参数)进行数据处理。

2 结果

2.1 3组患者药代动力学比较 367例患者的药代动力学变化均符合二房室模型。分布半衰期为(16.3±4.1)min，消除半衰期为(25.0 ±1.3)min，表观分布容积(70±12)L，分布半衰期，表观分布容积在3组差异无统计学意义(P＞0.05)，消除半衰期差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 3组患者药代动力学比较±s

表1 3组患者药代动力学比较±s

组别 t1/2(min) t1/2β(min) V1/F(L/kg)试验1组17.3 ±1.5 16.3 ±31.1 75.3 ±21.1试验2 组 12.3 ±2.7 29.3 ±11.1 68.3 ±31.1试验3 组 17.3 ±2.4 26.3 ±21.1 89.3 ±21.1均值 16.3 ±4.1 25.0 ±11.3 70.0 ±12.0 P值0.45 0.03 0.12

2.2 给药后血药浓度-时间曲线 瑞芬太尼血药浓度-时间曲线显示，给药后1 min动脉血药浓度开始上升，在13 min时达到峰值，停止输注后开始迅速降低，在30 min时开始降低到2 ng/ml。见图1。

图1 静脉注射瑞芬太尼的血药浓度-时间曲线

2.3 瑞芬太尼药代动力学参数比较 90%的患者的药代动力学变化符合二房室模型，本次研究结果得出的模型为静脉注射瑞芬太尼5 μg/kg采血到90 min的二房室模型。分布半衰期t1/2α(min)，消除半衰期t1/2β (min)，表观分布容积 V1/F(L/kg)，CL/F(ml·min－1·kg－1)等进行比较。见表2。

表2 全麻患者静脉注射瑞芬太尼药代动力学参数比较 ±s

表2 全麻患者静脉注射瑞芬太尼药代动力学参数比较 ±s

动力学参数 试验1组 试验2组 试验3组 F值 P值k10(L/min)0.04 ±0.01 0.04 ±0.01 0.03 ±0.01 16.97 ＜ 0.01 k12(L/min) 0.04 ±0.02 0.05 ±0.02 0.06 ±0.0222.02 ＜ 0.01 K21(L/min) 0.08 ±0.03 0.08 ±0.03 0.03 ±0.0312.83 ＜ 0.01 V1/F(L/kg) 0.22 ±0.04 0.17 ±0.04 0.28 ±0.14 2.10 0.26 V/F(L/kg) 0.34 ±0.49 0.23 ±0.49 0.24 ±0.41 3.92 0.15 t1/2α(min) 4.67 ±1.21 4.17 ±1.21 3.37 ±1.21 1.09 0.36 t1/2β(min) 20.10 ±2.14 17.15 ±2.14 22.40 ±3.142.04 0.12 CL/F(ml·min －1·kg－1) 31.24 ±7.03 34.26 ±7.03 32.14 ±4.033.98 0.17 AUC(μg·h －1·L －1) 210.73 ±9.21 202.73 ±9.21 210.73 ±9.21 4.01 0.08

3 讨论

瑞芬太尼是一种新型的阿片类片受体激动剂，是新一代阿片类麻醉性镇痛药，因其含有一个酯的结构，极易被血液和组织中特异性弹性蛋白酶水解［6］。本次研究选择的剂量为5 μg/kg，静脉注射后血药浓度迅速达到高峰，该结果与国际上的分布半衰期(t1/2α)结果一致［7］，而消除半衰期t1/2β(min)的结果存在个体差异，变化范围为8.0 ～40 min［8］，由此可见，瑞芬太尼代谢迅速，静脉注射后半数人群血药浓度会低于检测下限，与Pitsiu等［9］报道一致。

Minto等［10］对瑞芬太尼群体药代学参数做了大量的工作，他们选择百余志愿者结合年龄、体重等因素后，得出群体药代学参数。国内有小样本研究结果认为，通过10例研究得出瑞芬太尼的药代动力学参数中表观分布容积与国外研究结果存在明显不同，提示不同种族群体间的药代动力学变化可能存在差异，但例数太少不足以说明国人的群体药代学，国产瑞芬太尼国人应用的群体药代学尚缺乏研究。本试验收集4个研究中心的国产瑞芬太尼药代动力学数据，用NONMEM法进行全面地分析国人瑞芬太尼的群体药代动力学参数及其变异性，为临床麻醉提供较合理的、源自国人的群体药代动力学参数。

瑞芬太尼药代动力学模型报道结果不一，Ross等［11］倾向于采用二房室模型，Minto 等［10］则偏重采用三房室模型。Kuipers等［12，13］在研究中采用不同剂量静脉注射瑞芬太尼，低剂量符合二房室模型，高剂量血药浓度-时间曲线的消除相获得更多数据，从而得出三房室模型。本次研究的模型显示，静脉注射瑞芬太尼5 μg/kg采血到90 min为二房室模型。

本研究以不同速率输注瑞芬太尼时，分布半衰期t1/2α(min)，消除半衰期 t1/2β(min)，表观分布容积V1/F(L/kg)，CL/F(ml·min－1·kg－1)等参数无显著性差异，提示在较宽的药物输注速率范围内，瑞芬太尼的药代动力学与给药速率无关。这可能与瑞芬太尼的N-酰基端含酯键被组织和血液中的非特异性酯酶迅速进行不饱和代谢有关［14，15］。AUC、V、t1/2α、CL 的 RSD值反映个体差异，RSD＞50% 参数时，提示该药个体差异较大。本研究瑞芬太尼二室模型AUC、V、t1/2β和CL 的 RSD 分 别 为 33.42%，67.38%，51.22% 和68.10%，建议临床麻醉时，应注意个体化给药。

综上所述，通过建立液-液萃取毛细管气相色谱-质谱联用技术测定人血中瑞芬太尼浓度变化符合二房室模型。国产瑞芬太尼在海南地区靶控输注参数显示，国产瑞芬太尼在海南群体药代动力学变化规律与国外研究结果存在明显不同，有其特异性。

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