中医药对慢性阻塞性肺疾病MMP-9、TIMP-1影响的研究进展

杨 赟 梁爱武

（1.广西中医药大学，广西 南宁 530001；2.广西中医药大学附属瑞康医院，广西 南宁 530011）

慢性阻塞性肺疾病是一种临床常见病、多发病，其特征是不完全可逆的气流受限[1]。气道重构是COPD气流受限的主要原因，基质金属蛋白酶-9（MMP-9）与其抑制剂金属蛋白酶组织抑制因子-1（TIMP-1）在COPD气道重塑中起重要作用[2]。笔者对中医药对慢性阻塞性肺疾病MMP-9/TIMP-1影响的研究进展做一综诉。

1 MMP-9/TIMP-1失衡与COPD气道重塑

MMP-9,MMP-2能促使肺细胞外基质(ECM)降解和沉积，进而引起气道重塑和肺泡结构破坏（肺气肿），最终导致气流受限[3]。MMP-9/TIMP-1比值在慢性阻塞性肺疾病急性发作期显著增高[4]，不仅如此，MMP-9、TIMP-1的含量及MMP-9/MMP-1比值随着COPD患者病情严重程度的升高而升高，且与气流阻塞成负相关[5]。国外通过对COPD患者的HRCT扫描进一步证实，COPD患者气道阻塞的严重程度与COPD患者的MMP-9/TIMP-1比值相关联[6]。而MMP-9抑制剂可以明显改善小气道重塑及肺气肿，这说明，MMP-9可以是治疗气道重塑的干预目标[7]。

2 中医药治疗研究

2.1 温阳化饮

曹登瑞等[8]应用杏根青龙汤（杏仁、山豆根、 麻黄、桂枝、细辛、干姜、半夏、白芍、五味子、甘草）治疗COPD患者40例，结果显示治疗组和对照组MMP-9水平、诱导痰细胞总数、中性粒细胞比例均有所下降，治疗组下降程度优于对照组。据此认为杏根青龙汤可有效降低 MMP-9水平、诱导痰细胞总数、中性粒细胞比例。辛功勋[9]在西医常规治疗基础上加服中药(炙麻黄、白果、制附子、肉桂、细辛、半夏、白芥子、苏子、茯苓、生薏苡仁、陈皮、党参、山茱萸、甘草) 治疗45例AECOPD患者，中西医结合治疗组较对照组能更好地提高患者生活质量评分，增加 6分钟步行距离，降低年加重次数及血清MMP-9和IL-8水平。可知中西医结合治疗AECOPD能更好地减轻气道炎症，延缓气道重塑进程，减少急性发作次数。

2.2 清热化痰

刘恩顺等[10]通过大鼠实验发现，清肺消炎丸(麻黄，石膏，杏仁，地龙，牛蒡子，葶苈子，牛黄，羚羊角等)组大鼠肺组织MMP-9和TIMP-1浓度比模型组减低。据此得知清肺消炎丸可降低 COPD大鼠肺组织中 MMP-9及 TIMP-1，改善MMP-9/TIMP-1比例失衡，从而起到防治该病气道重塑的作用。堵玉萍[11]观察归肺理气方（鱼腥草，黄芩、炙麻黄、杏仁、葶苈子、前胡、紫苏、甘草）治疗痰热壅肺证COPD大鼠发现，模型组MMP-9与TIMP-1含量以及MMP-9/TIMP-1值较正常组明显升高，中药中、高剂量组与泼尼松组的 MMP-9及MMP-9/TIMP-1值较模型组显著下降。说明归肺理气方可调节MMP-9/TIMP-1失衡，从而改善气道重塑。李建生等[12]通过实验大鼠发现，高、低剂量通塞颗粒组（葶苈子、地龙、赤芍、制大黄等）AECOPD大鼠肺组织的MMP-2、MMP-9水平明显低于中药对照组（葶贝胶囊）、西药对照组（氨茶碱）及急重模型组。因MMP-2、MMP-9对COPD气道重塑起重要作用，通塞颗粒抑制MMP-2、MMP-9的活性可能是其治疗COPD的主要机制之一。

2.3 补肺益气

吕磊等[13]通过大鼠实验发现，与模型对照组比较，六味补气胶囊组（生晒参、炙 黄芪、益智仁、玉竹、陈皮、肉桂）IFN-γ、IL-6减少，MMP-9降低，TIMP1升高；与金水宝组、脾氨肽组比较，六味补气组能更好地COPD大鼠肺功能、TIMP1含量。据此得知六味补气胶囊通过上调TIMP1，下调MMP-9，降低炎性反应，改善COPD肺气虚证肺功能及症状体征。张葵等[14]通过观察参芪补肺汤（黄芪、党参、补骨脂、丹参、百部、桑白皮）治疗肺气虚证COPD大鼠发现，补高组、补中组和激素组MMP-9均显著减少，补高组、补中组TIMP-1显著减少；补高组管壁及平滑肌层厚度显著减少。证明了参芪补肺汤可抑制支气管肺组织 MMP-9、TIMP-1水平，从而干预了气道重构。余维巍等[15]通过观察中成药黄芪多糖治疗COPD大鼠肺发现，黄芪多糖组与强的松组均出现了肺组织病理改变好转，肺功能改善，MMP-9、TIMP-1减少，MMP-9/TIMP-1比值降低，且 0.2s用力呼吸量/用力肺活量（FEV0.2/FVC）与MMP-9/TIMP-1比值呈负相关。因而黄芪多糖可通过抑制MMP-9、TIMP-1的表达来改善气道重塑和肺功能。

2.4 补益肺肾

张晓梅等[16]通过观察安肺益肾方（冬虫夏草、生黄蔑、红景天、银杏、瓜萎、灸麻黄）对COPD大鼠模型肺气道重建的影响发现，安肺益肾方有显著降低肺组织 MMP-2 、MMP-9及 TIMP-1的作用,尤以中剂量组明显。说明安肺益肾方可以延缓慢性阻塞性肺疾病的气道重塑。孙杰等[17]以益肾通肺汤（人参、蛤蚧、苏木、葶苈子、紫菀等）应用予COPD大鼠，结果显示，与模型组相比，益肾通肺汤组MMP-9和TIMP-1的表达减少，由此得出益肾通肺汤能够降低COPD大鼠肺组织中MMP-9和TIMP-1的表达的结论。肖波等[18]以中成药慢支咳喘灵（人参、黄芪、白术、茯苓、山药、补骨脂、鹿角胶、核桃肉、蛤蚧、紫河车、阿胶等）治疗COPD患者，并设西医对照组，2个月后两组患者痰液中MMP-9、IL-8和CRP水平均比治疗前减少，且治疗后慢支咳喘灵组痰液中 MMP-9、IL-8和CRP水平均少于对照组。说明慢支咳喘灵能抑制炎症及MMP-9的表达，延缓了气道重塑。

2.5 活血化瘀

王海旭等[19]将 AECOPD患者分为丹参组、常规组,另设健康对照组，结果丹参组、常规组血清 MMP-9、TIMP-1、MMP-9/TIMP-1比值急性期明显高于稳定期, 稳定期亦高于健康组；缓解期MMP-9水平丹参组低于常规组，急性期两组MMP-9差异无统计学差异。丹参可能对基质金属蛋白酶有抑制作用从而对 COPD起到治疗作用。王华等[20]以丹红注射液治疗AECOPD患者 40例，发现丹红组疗效优于对照组，两组患者MMP-9、TIMP-1、MMP-9/TIMP-1比值与CRP均比治疗前降低，治疗组CRP、MMP-9下降幅度大于对照组。说明丹红注射液可抑制AECOPD患者炎症,且能调节基质金属蛋白酶。刘治坤等[21]通过大鼠实验发现，芪蛭益肺颗粒能够调节COPD大鼠肺组织MMP-9/TIMP-1比值从而干预COPD模型大鼠小气道重塑。卞瑶等[22]应用四物汤治疗COPD大鼠发现，四物汤高、中、低剂量组血清MMP-9/TIMP-1比值较模型组均有下降。据此认为，四物汤可调节COPD大鼠血清MMP-9/TIMP-1失衡状态，延缓COPD气道重塑的进展。白晓旭等[23]通过观察益气消癥方（生黄芪、水蛭、地龙、鳖甲等）对COPD大鼠MMP-9及TIMP-1表达的影响发现,益气消癥组 TIMP-1表达较模型组显著降低。因而益气消癥方有调节 MMP-9/TIMP-1平衡的作用,尤以降低TIMP-1表达作用明显。

2.6 多中医治法横向对比

李亚等[24]运用补肺健脾、补肺益肾、益气滋肾三法治疗COPD大鼠发现，MMP-9、TIMP-1水平在3个中药组均出现下降，尤以补肺健脾组和补肺益肾组降低明显。32周时3组的上述指标均比本组20周时明显降低。说明调补肺脾肾三法可抑制COPD肺组织MMP-2、9和TIMP-1的表达，且具有良好的远后效应。吴耀松等[25]将补肺益肾方拆成(1)益气组(人参、黄芪)、(2)益肺肾组(淫羊霍、枸杞子、山茱萸、五味子)、(3)活血组( 赤芍、地龙)、(4) 化痰组(浙贝母、紫苏子、陈皮、矮地茶)、(5)益气+益肺肾组、(6)益气+活血组、(7)益气+化痰组、(8)益气+益肺肾+活血组、(9)益气+化痰+益肺肾组、(10)益气+化痰+活血组及( 11)全方组，分别治疗 COPD大鼠，结果发现全方调节 MMP-9、TIMP-1作用最强，化痰、活血、益肺肾方次之，活血方侧重于对炎症因子的调节，益肺肾方则于脂质代谢和氧化调节的作用较强。

2.7 外治法

陈杰等[26]应用中药穴位贴敷（双侧肺俞、肾俞、脾俞）联合西药治疗AECOPD患者48例后发现，治疗组明显改善患者咳嗽、咯痰、喘息及啰音,降低血清MMP-9、IL-8水平，疗效优于对照组。可见中药穴位贴敷联合西药治疗AECOPD能快速缓解临床症状,延缓气道重塑的进程。余彩云等[27]以清肺化痰汤(鱼腥草、桑白皮、黄芩、浙贝母、栝楼壳、栝楼仁、杏仁、苏子、半夏、茯苓、甘草）雾化吸入治疗AECOPD患者87例，结果雾化组与对照组 CRP及 MMP-9均显著降低,雾化组CRP、血液流变性指标及临床疗效均优于对照组。证明中药雾化吸入这一药新途径也能调节MMP-9、降低炎症反应。骆言等[28]通过观察电针（太渊、足三里、丰隆、太溪）治疗COPD大鼠发现，电针组、药物组大鼠肺组织MMP-9及TIMP-1水平较模型组均降低，两组指标差异无统计学意义。说明电针可降低MMP-9和TIMP-1的表达。

3 小结与展望

因MMP-9、TIMP-1在COPD气道重塑中起重要作用，中医药对COPD患者MMP-9与TIMP-1影响的研究颇有临床实际意义。目前，广大研究者对此项研究涵盖了动物实验研究、临床研究，从中医治法上已包含了温阳化饮、清热化痰、补肺益气、补益肺肾、活血化瘀等，所用剂型包括中药煎剂、中成药（注射液、颗粒、丸剂），且对外治法（穴位敷贴、电针、雾化吸入）也有一定涉及。在研究取得进展的同时，也存在诸多问题，如目前慢性阻塞性肺疾病稳定期对中医辨证分型比较分散，各成体系，缺乏统一规范的标准；对大鼠穴位统一标准问题；对COPD大鼠的造模很少涉及中医证型，即做某方的治疗研究时不能做到辨证论治；中医药治疗对慢性阻塞性肺疾病 MMP-9与 TIMP-1影响的研究的中医药治法依然太少，基本均为口服汤剂，外治法的研究过少；研究仍然是单地区小样本实验为主。以上都是今后要在研究中需要注意及着手解决的问题，以便更好的开发COPD的中医新药及新治法，发挥中医药的优势

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