12例卵巢子宫恶性中胚叶混合瘤临床病理分析

郝金燕，邓晋芳，刘莉萍，刘文悦，王 晨，潘 慧，李 杰解放军总医院 病理科，北京 00853；北京市顺义区医院 病理科，北京 0300

12例卵巢子宫恶性中胚叶混合瘤临床病理分析

郝金燕1,2，邓晋芳1，刘莉萍2，刘文悦2，王 晨2，潘 慧2，李 杰11
解放军总医院 病理科，北京 100853；2北京市顺义区医院 病理科，北京 101300

目的 分析卵巢、子宫恶性中胚叶混合瘤(malignant mullerian mixed tumor，MMMT)的临床病理学特征，探讨其诊断要点及其预后。方法 回顾性分析解放军总医院病理科2008 - 2013年12例经组织学诊断为卵巢、子宫恶性中胚叶混合瘤的病例，观察其病理组织学特点，分析其免疫表型，结合文献总结MMMT的临床病理学特征。结果 12例MMMT患者年龄43 ～ 74岁，平均年龄59.6岁。肿瘤发生部位：子宫3例，单侧卵巢8例，双侧卵巢及宫颈管1例。临床表现缺乏特异性，主要表现为阴道不规则流血、腹痛及盆腔包块。组织学上包括癌和肉瘤，其中浆液性乳头状癌6例，鳞状细胞癌1例，子宫内膜样腺癌5例；软骨肉瘤2例，平滑肌肉瘤4例，横纹肌肉瘤2例，子宫内膜间质肉瘤3例，子宫内膜间质肉瘤混合软骨肉瘤1例。免疫组化染色：所有癌成分CK阳性，肉瘤成分Vimentin阳性，其中平滑肌肉瘤h-caldesmon阳性，横纹肌肉瘤Desmin阳性，子宫内膜间质肉瘤CD10阳性，软骨肉瘤S-100阳性。治疗以手术+术后化疗为主。10例患者随访至2014年10月(2例失访)，1例于术后1个月内死亡，7例于术后6 ～ 58个月复发，其余2例术后1 ～ 2年无肿瘤复发和转移。结论 恶性中胚叶混合瘤属于恶性上皮-间叶性肿瘤，发病率低，确诊依据组织形态学特征及免疫组化标记综合判断，临床预后差。

恶性中胚叶混合瘤；免疫组织化学；鉴别诊断；卵巢；子宫

恶性中胚叶混合瘤(malignant mullerian mixed tumor，MMMT)又称恶性米勒混合瘤、癌肉瘤或者化生性癌，是一种罕见的含有恶性上皮及间叶成分的高度侵袭性肿瘤，约占妇科恶性肿瘤的2%[1-3]。因其具有恶性程度高、易复发、易远处转移及预后差的特点，越来越受到临床及病理医师的重视。本文对12例MMMT患者进行回顾性研究，旨在探讨MMMT临床病理及免疫组化特征，进一步提高对恶性中胚叶混合瘤的认识。

材料和方法

1标本来源 收集解放军总医院病理科2008年1月- 2013年12月资料完整及病理诊断明确的卵巢、子宫MMMT手术切除标本12例，详细了解临床病史，归纳巨检特征，由3名资深病理诊断医师共同复阅切片，证实为MMMT。

2方法 所有标本均经4%中性甲醛固定，常规脱水，石蜡包埋，4μm厚切片，HE染色，光镜观察。免疫组织化学染色采用SP法，高温高压抗原修复，DAB显色，检测CK、Vimentin、S-100、h-caldesmon、Desmin、CD10在肿瘤组织中的表达情况。所用抗体均购自北京中杉金桥生物技术有限公司。以PBS缓冲液代替一抗作为阴性对照，同时每种抗体均用已知阳性切片作为阳性对照。对10例患者进行了随访。

3结果判定 CK、Vimentin、h-caldesmon及Desmin染色标记定位于肿瘤细胞胞质，S-100染色标记定位于肿瘤细胞胞核及胞质，CD10染色标记定位于肿瘤细胞胞膜。

结 果

1临床资料 患者年龄43 ～ 74岁，平均年龄59.6岁。除3例外，其余均为绝经后妇女。肿瘤发生部位：子宫3例，单侧卵巢8例，双侧卵巢及宫颈管1例。临床特点：不规则阴道流血5例，伴有下腹疼痛3例，伴有下腹胀11例，盆腔包块12例。12例均行全子宫及双附件切除加盆腔淋巴结清扫，术后10例进行化疗。见表1。

2病理形态 1)巨检：11例MMMT为单侧，1例为双侧。肿瘤大小4 cm×4 cm×2 cm至20 cm× 13 cm×13 cm，切面灰白间灰红色，有的切面呈囊实性，囊内含清亮液体；有的切面为实性，鱼肉状，质地软。体积较大者肿瘤局部可见出血及坏死，有的可见骨及软骨成分。3例子宫MMMT中，1例未侵犯肌层，2例分别侵至子宫壁浆膜层及全层。6例卵巢MMMT已发生盆腔腹膜、大网膜、盆腔器官及区域淋巴结转移。2)镜检：癌组织呈实性巢状或乳头状、腺管状排列，癌细胞体积大，核深染，核仁明显，呈立方状、柱状或不规则形。肉瘤成分分为同源性和异源性。同源性成分主要包括子宫内膜间质肉瘤、平滑肌肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤；异源性成分主要包括横纹肌肉瘤和软骨肉瘤。分化好者细胞形态较为一致，呈梭形及短梭形或蝌蚪形，核分裂象不常见(4 ～ 7/10 HP)；分化差者细胞异型性显著，核大、深染，可见多核巨细胞，常见病理性核分裂象。本研究中癌成分为浆液性乳头状癌6例(图1)，鳞状细胞癌1例(图2)子宫内膜样腺癌5例(图3)。肉瘤成分为软骨肉瘤2例，平滑肌肉瘤4例，横纹肌肉瘤2例，子宫内膜间质肉瘤3例，子宫内膜间质肉瘤混合软骨肉瘤1例。两种成分交叉存在的10例(83.8%)，相对独立的2例(16.7%)。

3免疫组化染色 所有癌成分CK阳性，肉瘤成分Vimentin阳性，其中平滑肌肉瘤h-caldesmon阳性(图4)，横纹肌肉瘤Desmin阳性(图5)，子宫内膜间质肉瘤CD10阳性(图6)，软骨肉瘤S-10阳性(图7)。

4随访 10例患者随访至2014年10月，2例失访1例于术后1个月内死亡，7例于术后6 ～ 58个月复发，其余2例术后1 ～ 2年无肿瘤复发和转移。

表1 12例卵巢、子宫恶性中胚叶混合瘤临床病理特征Tab. 1 Clinicopathological characteristics of ovary and uterus MMMT in 12 cases

讨 论

恶性中胚叶混合瘤是一种罕见的高度恶性肿瘤，常发生于女性生殖系统，如子宫、卵巢、输卵管、宫颈及阴道，也可发生于盆腔和腹膜[4-6]发生于膀胱者非常罕见，至今国内外报道不足5例[7]。该肿瘤主要发生于低产次的绝经后妇女，但年龄范围很广，国外平均发病年龄多在60岁以上，国内报道多在50岁以上[8]。本研究中患者平均年龄59.6(43 ～ 74)岁，除3例(其中2例43岁，1例51岁)外，均为绝经后妇女，与文献报道一致。发生于宫颈的MMMT多与HPV16感染有关，其上皮成分很少为腺性，这可能是由于腺癌多与HPV18相关[9]。MMMT的临床表现缺乏特异性，主要表现为不规则阴道流血、盆腔包块及下腹痛，妇科检查常发现息肉样肿物，表面可见出血、糜烂。

图 1 浆液性乳头状癌 (HE×20)Fig. 1 Serous papillary carcinoma (HE×20)

图 2 鳞状细胞癌 (HE×20)Fig. 2 Squamous cell carcinoma (HE×20)

图 3 子宫内膜样腺癌 (HE×20)Fig. 3 Endometrioid adenocarcinoma (HE×20)

图 4 平滑肌肉瘤h-caldesmon阳性 (SP法×20)Fig. 4 Leiomyosarcoma cells were positive for h-caldesmon (SP×20)

图 5 横纹肌肉瘤Desmin阳性 (SP法×20)Fig. 5 Rhabdomyosarcoma cells were positive for desmin (SP×20)

图 6 子宫内膜间质肉瘤CD10阳性 (SP法×20)Fig. 6 Endometrial stromal sarcoma cells were positive for CD10 (SP×20)

图 7 软骨肉瘤S-100阳性 (SP法×20)Fig. 7 Chondrosarcoma cells were positive for S-100 (SP×20)

目前关于MMMT的起因和发病机制尚不完全清楚，有学者认为肿瘤是由胚胎期中胚叶的胚胎幼稚细胞在中肾管下降时被带到(副中肾管)苗勒管内，出生后在某些因素不断刺激下形成的[10]。也有学者认为是由子宫内膜的间质细胞衍化而来，因子宫内膜的间质细胞具有很强的分化能力，可向上皮及不同的间叶成分分化，所以子宫内膜可以发生单纯上皮来源的癌和间叶来源的肉瘤，也可以是两者同时发生的癌肉瘤，即MMMT[11]。还有学者假设该肿瘤是起源于多个有潜在发展成肿瘤趋势的干细胞，因而可以解释发生于膀胱和前列腺MMMT[12]。

MMMT是一种含有癌和肉瘤成分的恶性混合性肿瘤，其上皮和间叶成分都是恶性的，所占比例不等。两种成分可以混杂，也可相对独立。本研究中两种成分交叉存在的占83.8%，相对独立的占16.7%，与文献报道一致[13]。另外，癌性成分可以向任何类型的苗勒上皮分化，可以是腺癌，如浆液性乳头状癌、黏液腺癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌，也可以是鳞状细胞癌。最常见的上皮成分是子宫内膜样癌，常伴有鳞样分化。肉瘤成分包括同源和异源两种形式。所谓的同源性肿瘤是指来源于子宫本身的间叶组织，如平滑肌肉瘤、纤维肉瘤、子宫内膜间质肉瘤，通常为高度恶性肉瘤，表现为梭形细胞、圆细胞或巨细胞；而异源性肿瘤是指除上述成分外尚有子宫以外的成分，如横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤成分及神经内分泌分化等，罕见情况可有神经外胚叶成分。因主要成分由中胚叶组成，故名中胚叶混合瘤[8]。因此，病理医生在切取标本时，如果切取的标本不典型，再加上没有仔细寻找同时包含上皮成分和肉瘤成分的部分，很有可能取到只包含1种成分的部分，那么一定会造成误诊。这就提醒广大病理医生在临床工作中要仔细观察标本，广泛取材，仔细寻找同时包含两种成分的部分，这两种成分的交界处最有益于MMMT的诊断。

因MMMT临床上罕见，病理诊断时需与多种肿瘤相鉴别：1)分化差子宫内膜样腺癌：常有梭形细胞成分，间质中出现的骨、软骨、脂肪等异源成分分化较成熟，细胞异型性不明显。免疫组化CK、EMA等阳性，Vimentin阴性，而MMMT呈Vimentin、Myoglobin、S-100蛋白等阳性。2)腺肉瘤：良性上皮成分及恶性间叶成分的双向分化的恶性肿瘤，间质一般为低级别同源性间质肉瘤，少数病例可见到异源成分的骨、软骨、脂肪组织等，围绕在腺体及裂隙周围的间质较为密集，呈袖套状，远处较稀疏。间质成分主要是内膜间质，间质细胞有明显的非典型性，具有肉瘤特征。3)癌纤维瘤：相当罕见的肿瘤，由恶性上皮成分和良性间叶成分构成，偶然可见到异源性成分。4)低级别内膜间质肉瘤伴腺样分化：子宫内膜样腺体通常局灶分布，腺体结构通常是良性的，呈管状，但也可能是非典型性或癌性，腺体周围缺乏间质袖套，间质细胞无非典型性，鳞状上皮化生及其他上皮化生罕见，偶见肌瘤性间质。典型的内膜间质肉瘤成分有助于此型肿瘤的诊断。5)非典型息肉状腺肌瘤：复杂增生的子宫内膜样腺体散在、成群或小叶状分布，常有不成熟鳞状化生(桑葚样化生)和不同程度的细胞非典型性，腺体周围缺乏子宫内膜样间质。间质细胞呈肌纤维瘤样，偶见核分裂象，通常＜2/10 HPF。6)腺纤维瘤：腺体呈叶状扩张，腺体周围可见间质袖套，缺乏肌瘤性间质，间质细胞无非典型性，鳞状上皮化生罕见。

目前MMMT多采用综合治疗方法，一旦发现均应尽早手术治疗，术后辅以化疗[2]。目前手术方式一般为广泛子宫切除术及双侧盆腔淋巴结清扫术，必要时行腹主动脉旁淋巴结活检。若术中发现转移灶，应尽可能切除肉眼所见转移瘤，以最大限度减少肿瘤负荷[14]。目前MMMT术后化疗有较肯定的疗效，可延长肿瘤复发时间，提高5年生存率。化疗方案主要包括对肉瘤有明确效果的表阿霉素及对卵巢上皮性肿瘤有效的药物如铂类及环磷酰胺类等。大多数学者认为，以顺铂为主的方案为一线方案，但铂类联合紫杉醇类有效率达72%，晚期患者缓解率高达38%[15]。虽然放疗可减少局部复发，但肉瘤成分主要经过血行转移，诊断时往往已有肺、肝转移。因而盆腔放疗并不能提高患者的5年生存率[16-18]。本研究中12例全部采用广泛子宫切除术+双侧盆腔淋巴结清扫术，其中10例正在化疗中，均采用顺铂联合紫衫醇的化疗方案，对于消灭残存肿瘤有一定积极作用。10例患者随访至2014年10月(2例失访)，1例于术后1个月内死亡，7例于术后6 ～ 58个月复发，其余2例术后1 ～ 2年无肿瘤复发和转移。

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Ovary and uterus malignant mullerian mixed tumor: A clinicopathological study of 12 cases

HAO Jinyan1,2, DENG Jinfang1, LIU Liping2, LIU Wenyue2, WANG Chen2, PAN Hui2, LI Jie11Department of Pathology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China;2Department of Pathology, Shun Yi Region Hospital of Beijing, Beijing 101300, China

LI Jie. Email: lijiek812@sohu.com

Objective To study the clinicopathological features of ovary and uterus malignant mullerian mixed tumor (MMMT), and investigate its diagnosis and prognosis. Methods Twelve cases with ovary and uterus malignant mullerian mixed tumor in department of pathology, Chinese PLA General Hospital from 2008 to 2013 were enrolled in this study, their macroscopy, microscopy and immunohistochemistry were investigated, and clinical data and literatures were reviewed. Results The average age of MMMT cases was 59.6 years (range from 43 to 74 years). Of the 12 cases, 3 cases were uterus MMMT, 8 cases were unilateral ovary and 1 case was both ovaries and cervix MMMT. The patients usually presented with abnormal vaginal bleeding, abdominal pain and pelvic mass with no specifcity in clinic. The morphological changes included epithelial and mesenchymal components. Of the 12 cases, 6 cases were serous papillary carcinoma, 1 case was squamous cell carcinoma, 5 cases were endometrioid carcinoma and 2 cases had chondrosarcoma, 4 cases had leiomyosarcoma, 2 cases had rhabdomyosarcoma, 3 cases had endometrial stromal sarcoma, and 1 case had endometrial stromal sarcoma mixed chondrosarcoma. Immunohistochemically, CK was positive in all epithelial components, Vimentin was positive in all mesenchymal components, H-caldesmon was positive in leiomyosarcoma, Desmin was positive in rhabdomyosarcoma, CD10 was positive in endometrial stromal sarcoma, and S-100 was positive in chondrosarcoma. The main treatment was surgery plus chemotherapy. Ten cases were followed up (2 cases lost follow-up), 1 case died within one month after surgery, 7 cases relapsed during six to ffty-eight months and 2 cases had no tumor progression and metastasis during one and two years after surgery. Conclusion MMMT is a rare subtype of malignant epithelial mesenchymal mixed tumors. Because its clinical features are unspecifc, fnal diagnosis need pathological and immunohistochemical staining and its prognosis is extremely poor.

malignant mullerian mixed tumor; immunohistochemistry; differential diagnosis; ovary; uterus

R 737.3

A

2095-5227(2015)09-0896-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.09.011

时间：2015-05-26 10:05

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150526.1005.003.html

2015-03-20

郝金燕，女，硕士，医师。研究方向：肿瘤的诊断及鉴别诊断。Email: haojinyandip@sina.com

李杰，男，硕士，主治医师。Email: lijiek812@sohu.com